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目的:结合多个纵向生物标志物建立landmark模型,比较不同模型预测轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI)转化为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的性能,选择最优模型提供动态概率估计;同时为其他慢病研究者提供landmark动态预测模型的方法学借鉴,说明其在利用纵向数据和生存数据的实用性。方法:数据来自于阿尔茨海默病神经影像学计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)。我们筛选了2004-2019期间多数患者随访时间达到6年并且基线状态为MCI的312例患者。以AD为结局,预测因子选取认知功能评价简易精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)、老年性痴呆评定量表认知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognition Section,ADAS-13)、瑞氏听觉词语学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)、社会活动功能量表(functional activities questionnaire,FAQ),神经影像学指标海马体体积以及APOEε4基因型和一般人口学信息(年龄、性别、教育年限)。采用以上纵向标志物和生存数据建立简单landmark模型、ipl模型(加入时间平滑项)、ipl*模型(加入时间平滑项和时间三次项函数)。模型拟合优度的评价使用赤池信息准则(Akaike Information Criterion,AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterion,BIC)。模型判别能力的评价采用C-index,模型预测校准能力的评价采用Brier评分。依据模型评价的结果选择出最优预测模型,实现MCI患者转化为AD的动态概率预测。结果:本研究所选取的312例患者中,在随访完成时转化为AD的患者为149例。简单landmark模型结果显示:认知纵向测量指标FAQ(b=0.055,P=0.0001)、RAVLT immediate(b=-0.030,P=0.013),海马体体积(b=-0.190,P=0.027)对患者由MCI转化为AD有影响。ipl模型结果显示:认知纵向测量指标FAQ(b=0.055,P=0.0001)、RAVLT immediate(b=-0.029,P=0.014),海马体体积(b=-0.189,P=0.031)对患者由MCI转化为AD有影响。ipl*模型结果显示:认知能力纵向指标ADAS-cog13评分(b=0.031,P=0.049)、FAQ(b=0.055,P=0.0001)、RAVLT immediate(b=-0.028,P=0.015),海马体体积(b=-0.190,P=0.029)对患者由MCI转化为AD有影响。ADAS-cog13评分每增加1个得分,会使转化为AD的风险增加3.2%(HR:1.032,95%CI:1.000~1.065);FAQ评分每增加1个得分,会使转化为AD的风险增加5.6%(HR:1.056,95%CI:1.027~1.086);RAVLT immediate评分每增加1个得分,会使转化为AD的风险降低2.9%(HR:0.971,95%CI:0.948~0.994);海马体体积每增加1个体积单位,会使转化为AD的风险降低17.3%(HR:0.827,95%CI:0.679,0.981)。模型的拟合优度评价结果显示,加入时间平滑项和时间三次项函数的landmark模型拟合较好。ipl*模型有较好的判别能力,其C-index为0.894,ipl模型为0.807,简单模型为0.768;ipl*模型的Brier得分范围随着时间增加其值接近于0.06,ipl模型的Brier得分范围随着时间增加其值接近于0.08,简单模型的Brier得分接近于0.2,表明ipl*模型具有更好的预测性能。以ipl*模型为预测模型进行MCI转化为AD概率的个体预测。示例患者78岁,男性、受教育年限18年、携带Apoe4基因型。预测结果显示,该患者在随访一年后,由MCI转化为AD的概率为31.9%,3年后MCI转化为AD的概率增加到42.0%,5年后MCI转化为AD的概率增加到87.3%。结论:在AD进展的纵向研究中,认知纵向测量指标ADAS13、RAVLT immediate、FAQ和影像学指标海马体体积对AD的转化发生有影响。ADAS13和FAQ得分的增加会使AD的发生风险增高,RAVLT immediate得分和海马体积的降低使AD的发生风险增高。将landmark模型应用在AD转化风险的纵向和生存数据研究中,可为AD防治窗口的前移和预防指导提供参考和依据,也可为其他慢性病研究者提供方法学借鉴。