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第一部分:男童性早熟的病因学研究——基于中国北方单中心数据分析研究背景:男童性早熟（Precocious puberty,PP）一般是指在9岁之前即出现第二性征的发育。男童PP的发病率远少于女童,约为女童的十分之一,但是器质性病变却远高于女童PP。根据下丘脑-垂体-性腺轴的启动与否,PP可分为两大类型,第一类为中枢性性早熟（Central precocious puberty,CPP）,第二类为外周性性早熟（Periphery precoious puberty,PPP）。无论是 CPP 还是 PPP,疾病谱比较广泛,临床生化特点可有重叠;同时有些疾病可在治疗前或治疗后从PPP转化为CPP,容易误诊。不同国家和地区疾病谱存在差异,且国内外大样本量的研究较少。本文回顾性分析中国北方单中心7年男童PP的病因学特征,通过临床特征分析,建立男童PP诊断和鉴别诊断的简化流程。目的:1、探讨男童PP的病因分类及临床特征。2、根据男童PP的特征,进行诊断流程摸索。方法:1、研究对象:纳入自2015年1月～2021年12月因PP收入首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科进行评估的男童。2、研究方法:（1）收集PP男童的临床数据信息:临床表现、症状及体征。依据Tanner分期进行青春期分期,应用睾丸测量仪测定睾丸容积;（2）实验室检查:黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、促肾上腺皮质素（ACTH）、皮质醇及17-羟孕酮（17-OHP）。（3）曲普瑞林激发试验结果:当LH峰值＞6IU/L,骨龄比年龄大1年时考虑CPP;（4）影像学检查:左腕正位X线片进行骨龄测定,采用Greulich-Pyle法评估。垂体增强核磁和/或头颅核磁明确垂体及颅内病变;（5）根据男童PP不同病因的特点,摸索诊断流程。结果:1、本研究共纳入99例男童PP。CPP组起病年龄和诊断年龄均大于PPP组（7.70±2.2 岁 VS 4.25±2.46 岁,P＜0.001;8.78±2.0 岁 VS 5.60±2.16 岁,P＜0.001）。CPP 组睾丸体积大于 PPP 组（10（6,12）ml VS 3（2.5,4.5）ml,P＜0.001）。CPP 组阴毛分期较PPP组高（P=0.042）。在CPP亚组当中,特发性CPP组（I-CPP）的发病年龄大于病理性 CPP 组（P-CPP）（8.59±0.60 岁 VS 4.17±2.94 岁,P＜0.001）。2、CPP 组 LH,FSH 比 PPP 组高（4.41（2.81,6.36）IU/L VS 0.15（0.1,0.34）IU/L,P＜0.001;3.46（2.30,4.77）IU/L VS 0.25（0.11,0.90）IU/L,P＜0.001）。CPP 组的睾酮水平和 PPP 组无差异（8.03（4.20,13.78）nmol/l VS 9.84（6.26,20.98）nmol/l,P=0.157）。CPP 组 ACTH 较 PPP 组低（47.0（27.8,82.3）pg/ml VS 81.6（39.7,177.5）pg/ml,P=0.020）,皮质醇高于 PPP 组（10.81（7.55,14.3）ug/ml VS 8.07（4.01,12.11）ug/ml,p=0.046）。I-CPP 和 P-CPP 组 LH 及睾酮水平相比,差异无统计学意义（4.19（2.86,6.53）IU/L VS 5.07（1.87,5.96）IU/L,P=0.667;7.75（4.07,13,67）nmol/LVS 10.14（4.20,17.15）nmol/L;P=0.702）。3.、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）组患儿的17-OHP水平显著高于家族性男性限性性早熟（FMPP）组及颅内生殖细胞瘤（GCT）组（45.72（34.40,168）ng/ml VS 2.00（1.00,2.00）ng/ml VS 2.39（1.78,4.23）ng/ml,P＜0.001）,GCT 组患儿 HCG水平显著高于 CAH 组及 FMPP 组（25.60（0.10,40.20）IU/L VS 0.10（0.10,0.10）IU/LVS0.10（0.10,0.10）IU/L,P 值＜0.001）。4、病因组成:99例男童PP的病因分为10种,其中以CPP为主,占比73.7%（73/99）。在 CPP 组中,以 I-CPP 为主,占比 80.8%（59/73）。P-CPP 中,以下丘脑错构瘤（HH）占比最高,42.9%（6/14）,其次为造血干细胞移植后14.3%（3/14）及 CAH 治疗后 14.3%（3/14）。PPP 组中 CAH 占比 42.3%（11/26）;颅内GCT占比34.6%（9/26）;FMPP占比15.4%（4/26）。所有的病理性PP占比为40.4%（40/99）,其中 P-CPP 占比 35.0%（14/40）;PPP 占比 65.0%（26/40）。5、建立以睾丸容积大小、GnRHa激发试验、17-OHP、HCG等为主要指标的简化诊断流程。结论:中国北方男童PP病因多样,以CPP为主。CPP中以I-CPP最为常见。P-CPP的首位病因是HH。PPP病因第一位为CAH,第二位为颅内GCT,第三位为FMPP。第二部分:女童中枢性性早熟诊断预测模型的建立研究背景:女童CPP是儿童内分泌常见疾病。性发育过早可导致女童早初潮,终身高矮小,并因此给家长及患儿带来心理问题及焦虑情绪。目前诊断CPP主要依赖于患儿临床表现、性激素、子宫、卵巢、卵泡大小测定、骨龄、以及促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验的结果。GnRH激发试验需要多次进行取血,门诊不易操作。目前,已有少数诊断CPP的模型建立,但有些纳入指标较多,敏感度或特异度有限,尚不能满足临床需求。为了更精准提高女童CPP的诊断效率,本研究拟基于中国北方人群构建女童CPP诊断模型。目的:建立女童CPP简化精准的诊断预测模型,易于临床应用。方法:1、研究对象:以2018年12月到2019年12月期间,收入首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科进行评估的163例PP女童作为构建模型人群;以2021年10月至12月收入院的22例女童PP作为模型的外部验证人群。2、研究方法:（1）收集女童基本临床信息;（2）实验室指标检测:空腹检测女童促黄体生成素水平、卵泡刺激素水平、雌二醇水平、睾酮水平、类胰岛素生长因子1、抑制素B、抗苗勒管激素、碱性磷酸酶、甲状腺功能、25羟维生素D等;（3）影像学资料:骨龄及盆腔B超检查;（4）曲普瑞林激发试验结果:当LH峰值＞6IU/L,骨龄比年龄大1年时考虑CPP。3、统计学方法:检索既往报道的女童CPP预测模型文献,归纳对女童CPP诊断的影响因素,同时结合本次研究单因素比较P＜0.05的结果,以CPP和非CPP的分组作为因变量,筛选变量为自变量,进行单因素Logistic回归分析,以OR值及其95%可信区间表示效应量。在单因素Logistic回归分析的基础上,进一步进行多因素Logistic回归分析。结果进行受试者工作特征曲线（ROC）的绘制,并进行曲线下面积（AUC）及其95%可信区间的计算,以评价模型的预测区分能力,并分别计算相应的灵敏度和特异度。应用决策曲线分析法（DCA）绘制临床决策曲线,用于评估预测模型的临床诊断效能。根据多因素Logistic回归分析中的预测因素,形成回归系数β值,建立疾病预测评分工具。采用外部人群回归模型的预测区分能力和校准能力进行外部验证。结果:1、构建模型人群共纳入163例女童,其中CPP 92例（56.4%,92/163）,非CPP 71例（43.6%,71/163）。CPP组年龄高于非CPP组,差异具有统计学意义（8.16±0.82 岁 VS 7.19±1.14 岁,P＜0.001）。CPP 组乳腺分期高于非 CPP 乳腺分期（P＜0.001）,外阴分期和非CPP无统计学差异（P=0.665）。2、CPP组患儿促黄体生成素高于非CPP组（0.76（0.32,2.36）IU/L VS 0.16（0.09,0.43）IU/L,P＜0.001）。CPP 组患儿抑制素 B 高于非 CPP 组（57.90±26.56pg/ml VS 31.30±14.93pg/ml,P＜0.001）。CPP 组骨龄高于非 CPP 组（10.11±0.86岁VS 8.66±1.70岁,P＜0.001）,CPP组卵巢及子宫径线较非CPP组高,差异具有统计学意义（P＜0.05）。3、多因素Logistic回归模型显示促黄体生成素（OR=1.238,95%CI:1.067-1.436,P=0.005）、抑制素 B（OR=1.066,95%CI:1.032-1.100,P＜0.001）、骨龄（OR=1.563,95%CI:1.037-2.358,P=0.033）、子宫体长（OR=1.180,95%CI:1.034-1.348,P=0.014）为诊断CPP的影响因素。多因素Logistic回归预测模型AUC为0.906（95%CI:0.852-0.959,P＜0.001）。校正曲线基本分布在图形对角线位置,多因素Logistic回归模型预测能力一致性好。以4个变量（促黄体生成素、抑制素B、骨龄、子宫体长）建立的评分系统显示:当以总分12.5为分界点时,诊断女童CPP的预测评分工具的敏感度为79.7%,特异度为91.0%,评分系统的AUC与多因素Logistic回归预测模型的AUC（0.908 vs 0.906）基本一致。外部验证显示,该模型 AUC 为 0.958（95%CI:0.887-1.000,P＜0.001）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示P=0.103。结论:本研究得出的诊断预测模型包括基础促黄体生成素,抑制素B,子宫体长以及骨龄四个指标。该模型对于临床筛查女童CPP具有一定参考价值。