基于活泼中间体捕捉的季碳中心构建的一锅法新反应研究

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季碳特别是连续非环季碳化合物是一类具有重要生物活性的物质,其高效构建面临巨大合成挑战,高能垒过渡态和立体选择性控制是其面临的关键科学问题,解决这一问题具有重要学术意义和实际应用价值。金属卡宾与亲核试剂形成两组分的活泼中间体的相对能量更高,能量匹配度更高,有望克服反应过程总高能垒的问题促进新转化的发生;采用亲电试剂捕捉活泼叶立德或离子对中间体,则有实现一锅法构建手性季碳的可能。本文通过开发设计系列新型的亲电试剂,成功实现亲电试剂对两组分活泼中间体的有效捕捉,克服了季碳构建过程中的高能垒和高位阻效应问题,实现了一锅法构建多环连续季碳和非环连续季碳中心的高效构建,为连续非环手性季碳构建提供一种新思路和新途径,实现从简单化合物一步高效构建连续非环手性季碳复杂化合物。在此过程中,系统研究反应机理,重点探索基于过渡金属催化的重氮卡宾化学、叶立德化学以及活泼离子对中间体化学,丰富过渡金属卡宾化学和重氮化学研究。第二章,我们实现了芳基重氮乙酸甲酯、亲核试剂(胺,醇)形成的活泼叶立德被喹啉烯烃捕捉,高效的完成喹啉衍生物的季碳构建的研究,反应合成了含季碳中心喹啉结构单元的新颖的活性化合物。该反应方法的底物范围广泛,收率高,甚至能实现定量转化,且具有一定通用性。研究表明,我们利用质谱和在线红外,首次发现新的催化模式:布朗斯特酸(联萘酚磷酸酯)通过与路易斯酸(Sc(OTf)3)的抗体阴离子OTf-相互作用,形成类酸酐产物,促进Lewis催化活性。同时我们通过理论计算首次发现了金属钪和喹啉烯烃的苯环以π-阳离子相互作用稳定中间体,进一步完成金属钪对喹啉烯烃的N原子活化,作为新型的Michael受体完成对活泼叶立德中间体的高效捕捉,为喹啉的季碳中心构建提供了新的方法。通过一锅法合成的含季碳的喹啉化合物在合成砌块,构建复杂季碳化合物等方面具有重要指导意义。第三章,我们发展了一种操作方便,条件温和,高效的连续季碳的构建方法,该方法可以一锅快速构建多取代的四氢咔唑衍生物。通过酮羰基对活泼离子对中间体分子内进行捕捉,可以一锅法合成多取代多官能团的含连续季碳的四氢咔唑/螺环四氢咔唑衍生物。通过在线红外光谱直观得展现了反应过程中的物种变化情况。采用该方法实现从简单化合物出发,快速合成多环化复杂化合物,展现出良好的合成应用前景。该方法不仅丰富了环内连续季碳的构建,同时也拓展了卡宾化学在合成应用的发展。第四章,我们成功的实现了在FeTPPCl和路易斯酸FeCl3的共催化下,炔基碳正离子捕捉活泼中间体,一步构建多个官能团,同时构建了非环连续季碳手性中心,一锅法快速高效构建含有连续季碳的炔醇衍生物。反应通过精细的底物调控和催化剂的筛选,高化学选择性的实现对炔基正离子和联烯中间体的反应活性的调控,从而快速温和条件下一锅构建了非环连续季碳中心。反应中,水既在反应试剂,也作为溶剂,发展了一类绿色环保,经济高效的非环连续季碳构建方法。第五章,我们成功的发展了在金属铑(Ⅱ)和手性磷酸的协同催化下酮亚胺捕捉氧鎓叶立德活泼中间体,一步构建多个官能团,同时构建了非环连续季碳手性中心,一锅法快速高效构建含有连续季碳-β-羟基苯环丁酰胺衍生物。该方法解决了以前3-羟基苯环丁酰胺这类面刚性化合物参与的多组分串联反应的非对映选择性差的难题,同时为非环连续季碳的构建提供新思路和新方法。
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