结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一,在我国其位列全国恶性肿瘤发病第三位,仅次于肺癌和胃癌。近年来,我国结直肠癌发病率和死亡人数不断增加,结直肠癌居全国恶性肿瘤死亡人数的第五位。因而,结直肠癌的防治是非常重要的公共卫生问题之一。而结直肠癌细胞的转移作为结直肠癌发展进程中的关键事件,直接影响临床结直肠癌患者的治疗和预后。因此,深入研究结直肠癌转移的相关机制,找出调控结直肠癌转移的关键分子,并阐明其调控机制对预防和治疗结直肠癌具有极其重要的意义。Wnt/β3-catenin信号通路是调控结直肠癌发生和转移的重要通路。有趣的是,前期我们发现TRAF6可通过调控自噬选择性的β-catenin降解新机制抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移。在本研究中,我们进一步发现糖原合成激酶3β(GSK3β3)可参与调控这一重要分子事件。我们发现G SK3β与TRAF6的表达在绝大多数临床结直肠癌组织标本中存在显著的负相关性,且其表达与结直肠癌病人的预后紧密相关。机制的研究揭示GSK3β可通过与TRAF6的相互作用诱发其266位苏氨酸发生磷酸化,这一重要的蛋白质翻译后修饰可极大地促进TRAF6发生K48连接的多聚泛素化修饰并启动其发生蛋白酶体途径的降解,进而抑制TRAF6介导的自噬选择性的β-catenin降解途径,最终促进结直肠癌细胞的发生侵袭和转移。应用一种特异靶向GSK3β的抑制剂tideglusib,可有效地稳定TRAF6的蛋白表达,促进β-catenin的降解以及抑制结直肠癌细胞的侵袭转移。因此,靶向GSK3β/TRAF6/Autoβhagy/β-catenin信号转导新途径极有可能作为治疗中晚期结直肠癌的潜在靶点。