卡培他滨作为第一个肿瘤内激活的口服靶向化疗药，占据抗代谢肿瘤药物市场重要份额，是国内相关药企竞相仿制的药物之一。晶体粒度及其分布、溶解性和晶体结构等指标影响原料药的制剂及使用效果。溶液结晶是有效控制药物晶体粒度及其分布指标稳定的可行方法之一。在溶液结晶过程中，溶剂选择、结晶工艺及工艺条件等方面均会影响药物晶体粒度和晶体结构。此外，结晶动力学参数和溶液基础物性数据是药物结晶器的开发、设计及生产操作的理论基础。基于此，本文开展了卡培他滨溶液结晶过程涉及的固液相平衡、结晶工艺条件优化、结晶动力学、溶液基础物性和晶体结构模拟等方面研究，以实现小粒径和窄粒度分布卡培他滨粉体的制备。
　　固液相平衡研究是卡培他滨结晶过程进行溶剂筛选、工艺确定、溶解度估算及动力学研究的依据。采用激光动态监视法测定了常压不同温度下卡培他滨在低碳醇类、乙酸酯类、正烷烃类、卤代烷烃和芳香烃等22种纯溶剂及4种混合溶剂中的溶解度数据。采用9种热力学方程对所测定的50组体系467个数据点进行了关联，通过方程精度分析确定了适宜各溶剂体系的较优关联方程。采用van’tHoff表观分析法和Wilson活度系数法计算了卡培他滨在研究溶液中的表观标准溶解热力学性质及混合热力学性质，结果表明：卡培他滨在上述溶剂中的溶解过程为吸热和熵增驱动过程，且溶解焓变对溶解吉布斯自由能变的贡献大于溶解熵变。确定卡培他滨结晶工艺为溶析结晶，溶剂为乙酸乙酯+正庚烷。
　　采用单因素法和响应面法对卡培他滨的结晶工艺条件进行了优化，考察了溶析剂加入量、溶析剂加入速率、结晶器操作温度、搅拌速率、晶种加入量及陈化时间等条件对卡培他滨晶体粒度及其分布、收率、晶习和晶体结构的影响规律，得到适宜工艺条件为：温度45.0℃、搅拌转速300rev?min-1、溶析剂流加速率1.65mL?min-1、正反溶剂质量比1∶4、晶种加入量为溶质的1.00%、陈化时间1h。该条件下，验证实验制得的卡培他滨晶体主粒径均在11.9μm左右，粒度变异系数约为37.7%，收率均高于89%。SEM和PXRD表征表明，结晶工艺条件对卡培他滨的晶体晶习有影响，但对其晶体结构没有影响。
　　运用激光监测法进行了(卡培他滨+乙酸乙酯)冷却结晶和(卡培他滨+乙酸乙酯+正庚烷)溶析结晶过程的动力学研究。探讨了转速、溶液初始浓度、冷却速率及溶析剂流加速率等因素对相应过程初级成核介稳区宽度、诱导时间和成核界面能的影响。计算了卡培他滨晶体表面生长α因子，结果表明：卡培他滨溶液结晶过程为连续生长机制。分别采用连续稳态法和间歇动态法建立了卡培他滨冷却结晶和溶析结晶的二次成核和晶体生长动力学方程。
　　采用红外光谱分析、旋光度测定、氟原子鉴别实验、高效液相色谱分析、化学分析、热分析和SEM扫描等方法对卡培他滨晶体进行了表征，得到了晶体的密度、熔点、熔融焓和体积形状因子等物性参数。运用MaterialsStudio分子模拟软件对溶析结晶产品PXRD数据进行了理论计算，确定卡培他滨晶胞中有4个分子，为正交晶系，晶体结构是P212121空间群。通过BFDH模型确定了卡培他滨溶析结晶晶习的14个晶面，其中面积占比51.04%的2个{200}晶面使溶析结晶产品呈现片状晶习。
　　采用比重瓶法、毛细管法和阿贝折射仪法测定了101.3kPa下283.15~323.15K时卡培他滨在乙酸乙酯+正庚烷中的密度、粘度和折光率等溶液物性数据。选用适宜的经验方程对所测得数据进行拟合并建立方程，方程的计算值与实验值总平均相对偏差(ARD)分别为0.29%、1.72%和0.06%。
　　以上研究结果可为卡培他滨原料药粉体结晶过程的工业放大与设计提供基础数据和理论依据，具有重要的科学意义和应用价值。