【摘 要】
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研究目的本研究旨在借助纳米材料技术,构建新型水飞蓟宾/白蛋白纳米药物,并探究其对于急性肝损伤的治疗效果与作用机制,为该纳米药物体系后续用于急性肝损伤的临床治疗提供一定的实验依据。研究方法通过纳米沉淀法,合成新型水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒,并检测其液相分散、粒径、电位、药物释放性能等理化特性。将水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒经尾静脉注射进入小鼠体内,分析其生物相容性与体内脏器分布特征。在体内与体外实验中,分
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研究目的本研究旨在借助纳米材料技术,构建新型水飞蓟宾/白蛋白纳米药物,并探究其对于急性肝损伤的治疗效果与作用机制,为该纳米药物体系后续用于急性肝损伤的临床治疗提供一定的实验依据。研究方法通过纳米沉淀法,合成新型水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒,并检测其液相分散、粒径、电位、药物释放性能等理化特性。将水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒经尾静脉注射进入小鼠体内,分析其生物相容性与体内脏器分布特征。在体内与体外实验中,分别利用对乙酰氨基酚（Acetaminophen,APAP）和脂多糖/D-半乳糖胺（Lipopolysaccharide/D-galactosamine,LPS/D-Gal N）构建急性肝损伤模型,探究水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒的肝脏保护作用与抗氧化特性。同时,借助活性氧（Reactive oxygen species,ROS）相关流式细胞术、细胞内抗氧化酶活性、线粒体膜电位检测、Western-blotting等一系列细胞学实验技术,验证水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒对受损肝细胞内ROS积累、线粒体损伤以及细胞凋亡通路激活的影响。研究结果合成所得的水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒粒径分布为90±29 nm,zeta电位值为-33.5 m V,并在水溶液中稳定、均一地分散。水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒经静脉输注进入小鼠体内后主要分布于肝脏中,而未经白蛋白包裹的水飞蓟宾裸药则主要分布于肺脏中。在APAP和LPS/D-Gal N诱导的急性小鼠肝脏损伤中,水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒均可显著降低小鼠血清内ALT与AST水平、肝脏切片的Suzuki’s肝损评分及TUNEL阳性细胞率。此外,在体外实验中,细胞活性检测、细胞凋亡相关流式细胞术及细胞死活染色表明,水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒可以显著减少APAP和LPS/D-Gal N诱导的急性肝脏细胞损伤。其中,水飞蓟宾/白蛋白颗粒发挥了良好的抗氧化特性与肝细胞保护作用,其可以有效降低受损肝细胞内的ROS水平、增强细胞内抗氧化酶活性,并显著改善受损肝细胞内的线粒体膜电位变化,进而阻断线粒体损伤的发生与下游Caspase 9/3酶级联反应的活化,最终有效抑制APAP与LPS/D-Gal N诱导的肝脏细胞凋亡。结论1、运用纳米沉淀法,合成理化性质稳定的水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒,为改进水溶性不佳的传统药物、拓宽其临床用药途径提供了新的思路。2、与传统的水飞蓟宾裸药相比,新型水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒在水溶液中溶解性更好、粒径更小。经静脉注射后,水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒对APAP与LPS/D-Gal N诱导的急性小鼠肝脏损伤均具有显著的保护作用。3、水飞蓟宾/白蛋白纳米颗粒可通过降低肝脏细胞内ROS水平、稳定线粒体膜电位、阻断胞内Caspase 9和Caspase 3酶级联反应的活化,从而显著抑制APAP与LPS/D-Gal N诱导的肝脏细胞凋亡。
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