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目的:归芍调肝汤在治疗膝骨性关节炎上取得了可喜的成就,本研究旨在进一步探讨归芍调肝汤对原发性膝骨性关节炎(以下简称KOA)的治疗机理。通过观察归芍调肝汤对KOA患者和KOA家兔模型关节滑液中白介素-1(IL-1)和一氧化氮(NO)含量的影响,以及对患者治疗前后膝关节功能评分判定(Lysholm)的评分变化和家兔模型治疗前后关节软骨病理改变,并探讨其作用机制,为提高临床疗效提供一定的理论依据。方法:本课题分临床研究和实验研究两部分。1实验研究按照日本鬼头康彦等的造模方法,在兔右膝关节腔内注入木瓜蛋白酶造成膝骨性关节炎模型,把KOA模型兔随机分成模型组、西药组、中药组,每组8只,8只正常兔为空白对照组(简称“空白组”)。余4只为替补兔。中药组按10ml/公斤/日标准抽取归芍调肝汤药液灌胃,每日早、晚各一次;西药组采用双氯灭痛混悬液灌胃,每日二次,3周为一疗程,共二个疗程,此外不施加任何干预措施。分别采集造模前、治疗前、治疗后3周、治疗后6周关节滑液中IL-1、NO的含量,以及光镜下关节软骨病理形态变化。2临床研究从我科2005年10月至2006年10月的门诊病人中按照美国风湿病协会制定的膝骨性关节炎诊断标准,入选受试病人40例,全部病例均除外由于创伤、感染、系统性代谢或内分泌性疾病等所导致的继发性膝骨性关节炎。其中,女性25例,男性15例,年龄41-78岁,平均年龄57.05岁,按照X线分级(Kellgen和awrence制定的放射学诊断标准)0级4例,Ⅰ级11例,Ⅱ级13例,Ⅲ级7例,Ⅳ级5例。全部病例随机分为中药组、西药组,每组20例病人。西药组口服双氯灭痛片50mg,每日二次;中药组口服归芍调肝汤,每日一剂;3周为一疗程,共二个疗程。分别采集病人治疗前,治疗后3周,治疗后6周的关节液,并测量IL-1、NO浓度数据,并计量治疗前、后的Lysholm积分。结果:造模后可见骨小梁有大量的粒细胞侵润,少量的红细胞,软骨呈现退行性改变,细胞核淡染或消失;纤维组织和软骨下结构中的微血管管壁增厚、变形,说明造模成功。1各指标对KOA兔关节液中IL-1、NO的含量的影响。1.1.1各时相兔关节液中NO的含量与自身造模前比较,中药组(57.55±3.06)、西药组(58.58±4.56)治疗后3周(71.22±3.84、76.58±1.74)、6周后(62.11±4.12、69.74±6.17)关节液中NO含量有明显时相关系(P<0.05);模型组(58.15±4.96)、空白组(57.54±3.42)治疗后3周(80.49±3.52、58.22±4.27)、6周后(81.78±5.28、58.50±2.96)无显著性差异(P>0.05),但两组均有增高趋势。1.1.2治疗前兔膝关节液中NO含量与模型组(79.21±2.54)相比,中药组(79.21±3.07)、西药组(77.76±3.93)兔关节液中NO含量无显著性差异(P>0.05),说明治疗前兔膝关节液中NO含量具有一致性。1.1.3治疗后3周中药对兔膝关节液中NO含量的影响与模型组(80.49±3.52)相比,中药组(71.22±3.84)、西药组(76.58±1.74)兔关节液中NO含量明显降低(P<0.05),但中药组优于西药组(P<0.05)。1.1.4治疗后6周中药对兔膝关节液中NO含量的影响与模型组(81.78±5.28)相比,中药组(62.11±4.12)、西药组(69.74±6.17)兔膝关节液中NO含量明显降低(P<0.05);中药组(62.11±4.12)与西药组(69.74±6.17)相比有显著性差异(P<0.05),与空白组(58.50±2.96)相比无显著性差异(P>0.05),但仍未接近空白组。1.2.1各时相关节液中IL-1的含量与自身造模前比较,中药组(5.90±1.23)、西药组(5.90±2.95)、经治疗3周后(15.84±3.16、17.90±2.36)、6周后(8.84±1.55、14.06±2.83)关节液中IL-1含量有明显时相关系(P<0.05);模型组(5.78±1.02)与空白组(5.78±1.04)经治疗3周后(18.76±1.21、6.04±1.51)、6周后(19.65±2.50、5.80±1.51)无显著性差异(P>0.05),但两组均有增高趋势。1.2.2治疗前兔膝关节液中IL-1含量与模型组(17.98±2.54)相比,中药组(18.76±3.87)、西药组(18.03±3.32)兔膝关节滑液中IL-1含量无显著性差异(P>0.05),说明治疗前兔膝关节液中IL-1含量具有一致性。1.2.3治疗后3周中药对兔膝关节液中IL-1含量的影响与模型组(18.76±1.21)相比,中药组(15.84±3.16 )西药组(17.90±2.36)兔关节液中IL-1含量明显降低(P<0.05),但中药组优于西药组(P<0.05)。1.2.4治疗后6周中药对兔膝关节液中IL-1含量的影响与模型组(19.65±2.50)相比,中药组(8.84±1.55)、西药组(14.06±2.83)兔关节液中IL-1含量明显降低(P<0.05),但中药组优于西药组(P<0.05);中药组(8.84±1.55)与空白组(5.80±1.51)相比无显著性差异(P>0.05),但仍未接近空白组。2中药对各组患者膝关节液中NO和IL-1的含量的影响2.1.1各时相关节液中NO的含量与自身治疗前比较,中药组(191.81±16.33)、西药组(192.67±7.00)治疗后3周(158.95±5.09、173.19±3.56)、6周后(146.31±7.53、166.01±4.59)关节液中NO含量有明显时相关系(P<0.05)。2.1.2治疗前患者关节液中NO含量的变化中药组(191.81±16.33)膝关节液中NO浓度数据与西药组(192.67±7.00)相比较无显著性差异(P>0.05)说明治疗前患者关节液中NO的浓度具有一致性。2.1.3经治疗后3周患者关节液中NO的含量的变化,中药组(158.95±5.09)膝关节液中NO浓度数据明显低于西药组(173.19±3.56)(P<0.01或P<0.05),说明中药组明显优于西药组(P<0.01)。2.1.4经治疗6周后患者关节液中NO的含量的影响,中药组(146.31±7.53)膝关节液中NO浓度数据明显低于西药组(166.01±4.59)(P<0.01或P<0.05),说明中药组明显优于西药组(P<0.01)。2.2.1各时相关节液中IL-1的含量与自身治疗前比较,中药组(292.73±5.73)、西药组(290.19±6.89)经治疗3周后(263.50±6.27、273.67±3.97)、6周后(245.86±9.19、265.62±3.97)关节液中IL-1含量有明显时相关系(P<0.05)。2.2.2治疗前患者关节液中IL-1含量的影响中药组(292.73±5.73)膝关节液中IL-1浓度数据与西药组(290.19±6.89)相比较无显著性差异(P>0.05)说明治疗前患者关节液中IL-1的浓度具有一致性。2.2.3治疗后3周患者关节液中IL-1含量的影响与西药组(273.67±3.97)相比,中药组(263.50±6.27)膝关节液中IL-1浓度数据明显降低(P<0.01或P<0.05)。说明中药组明显优于西药组(P<0.01)。2.1.3治疗后6周患者关节液中IL-1含量的影响与西药组(265.62±3.97)相比,中药组(245.86±9.19)膝关节液中IL-1浓度数据明显降低(P<0.01或P<0.05),说明中药组明显优于西药组(P<0.01)。3二组治疗前后Lysholm积分经x2相关统计分析表明:中药组改善症状与体征总有效率为90%,而西药组总有效率为65%,中药组与西药组两组之间相比较有统计学意义(P<0.05),中药组疗效明显优于西药组(P<0.05)。结论:膝骨性关节炎的关节液中IL-1和NO升高,对软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜组织及各种细胞间基质合成等产生有害作用,从而抑制胶原蛋白和蛋白聚糖合成,导致细胞凋亡,是最终对关节产生损害而影响关节功能,形成膝骨性关节炎的主要原因。归芍调肝汤与双氯灭痛片均能明显降低膝骨性关节液中IL-1和NO浓度水平,缓解关节疼痛,从而达到治疗目的。与双氯灭痛片比较,归芍调肝汤的临床效果明显优于双氯灭痛片,且归芍调肝汤副作用小,易长期服用等优点是双氯灭痛片所无法相比的。