背景:结直肠癌是一种发病率和致死率都很高的恶性肿瘤,其中大约有35%的病例呈现着家族聚集性的遗传倾向。然而结直肠癌的家族遗传学特征却在很大程度上还是未知的。方法:本研究采用了全外显子组测序(Whole exom sequencing,WES)技术,对一个结肠癌大家族研究分析其基因遗传学改变和特征。该家族成员包括16例成员(其中3例结直肠癌、2例子宫内膜癌和1例罕见脊柱肿瘤),具有多种癌症,早发年轻化,家族易感性强的特征。应用生物信息学、蛋白相互作用分析、实时荧光PCR、Western-blot、免疫荧光、免疫组化等分析技术及方法,研究该家系基因遗传谱,阐明突变基因的功能以及基因之间相互调控作用的分子机制。结果:分析WES数据,我们发现在该家系中,肿瘤患者3号染色体短臂都携带有四个基因的突变。这些突变为3p22.2上的错配修复基因MLH1以及3个罕见突变,包括3p21.31上的KIF15,3p22.1上的FAM198A和KBTBD5。携带这些突变的家族年轻健康成员中,已经表现出结直肠癌前病变的临床特征。通过String数据库分析蛋白相互作用显示,MLH1和KIF15存在间接蛋白相互作用的关系。我们进一步通过细胞和分子生物学实验探讨KIF15的功能以及KIF15与错配修复蛋白和同源重组修复蛋白的关系。功能试验结果表明在微卫星不稳定(MSI)和微卫星稳定(MSS)结肠直肠癌细胞系中外源性的过表达KIF15能抑制结直肠肿瘤细胞的迁移及侵袭,但对细胞增殖影响不大。PCR、Western-blotting结果显示,KIF15过表达能导致MLH1及MSH2表达升高,提示KIF15通过直接或间接作用调控MLH1、MSH2,参与其相关信号通路,在结直肠癌发病中扮演重要作用。结论:综上所述,我们首次发现四种遗传性结直肠癌相关致病突变,KIF15与MLH1,MLH2的相互作用,并能影响肠癌细胞迁移和侵袭。