恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一,药物化疗在肿瘤治疗中一直占有重要的地位。DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)是细胞内重要的核酶,也是肿瘤化疗的重要靶酶,主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构,在细胞DNA复制、转录和有丝分裂等重要的生命过程中发挥着重要作用。鬼臼毒素(podophyllotoxin)是从小蘖科鬼臼属植物鬼臼的根茎中分离得到的一种木脂素,具有显著的抗肿瘤活性,其主要的作用机制就是抑制DNA拓扑异构酶,但因毒性强、副作用大使其应用受到限制。由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊苷(etoposide,VP-16)和替尼泊苷(teniposide,VM-26)已经成为临床上常用的Topo II抑制剂,它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病及恶性淋巴瘤等多种癌症均有良好的疗效,但也存在诸如抗癌谱较窄、骨髓抑制和严重的胃肠道反应等缺点,还有日益凸现的耐药问题。故,有必要对鬼臼毒素的新剂型进行探索和研究,以期望找到治疗效果更好的鬼臼毒素制剂。近年来,分子中兼有亲水链段和疏水链段的两亲高聚物由于在水溶液里独特的相行为及其在生物医药领域的应用,越来越受到人们的关注。两亲聚合物是指同时具有亲水链段和疏水链段的嵌段,或通过共价键连接构成的大分子聚合物,该聚合物的亲水和亲油部分不互溶,在表/界面选择性溶剂和本体结构中具有独特的性质,且能够在选择性溶剂中自组装成胶束。两亲性嵌段聚合物是依靠本身疏水链段通过氢键、范德华力、亲疏水作用等非共价键力,并结合必要的构象转变,实现有序组装,形成的胶束大小在纳米尺寸范围内并且具有核-壳型结构。其疏水链段之间因憎水相互作用而聚集形成粒子的内核,外壳则由亲水链段组成。聚合物胶束纳米粒子作为药物释放载体,由于外层的亲水层的屏障,可避免被网状内皮系统快速吞噬,延长在血液里的循环时间。两亲聚合物胶束具有突出的理化性能,作为药物载体兼具有被动靶向作用,使得包载药物能够到达病变部位,避免或减少药物对正常组织和器官的毒副作用。聚合物胶束还能提高被包载药物的稳定性,掩盖药物不良气味,调控药物的释放。然而,聚合物胶束的有一个最大的缺点,就足载药量很低,绝大多数药物载药量在5%左右,很少有超过1 5%的情况,从而使其临床应用受到了很大限制。为解决聚合物胶束载药量低、易突释的缺点,本课题结合国内外已有的研究成果,在鬼臼毒素构效关系和结构特点的基础上,将鬼臼毒素药物本身聚合成一个脂溶性嵌段,并接枝亲水性链段得到两亲性聚合物。众所周知,两亲性的大分子在水溶液中能自组装成直径为几十至数百纳米的胶束,他们自组装后在血液中更长效且能有效地在肿瘤聚集。将难溶性药物本身作为脂溶性嵌段合成两亲性分子并自组装成纳米给药系统,这一设计理念具有较好的创新性,目前国内外仅有两个类似报道。本论文分五个部分,第一部分介绍了国内外对鬼臼毒素纳米制剂的研究进展以及两亲性聚合物胶束自组装的特点:药物剂型主要从鬼白毒素的纳米制剂研究包括脂质体、固体脂质纳米粒、胶束、层状双氢氧化物和微乳等方面进行系统的论述;两亲性聚合物胶束自组装主要介绍了自组装的原里、方法以及包药和释药的特点,以此作为研究工作的基础。论文第二部分是鬼臼毒两亲性大分子PPG的合成过程及表征:通过聚合反应得到了鬼臼毒素两亲性大分子 PPG,并且通过氢核磁联合紫外扫面表征了 PPG的结构,同时测得PPG的载药量为22%(w/w)。第三部分是对PPG进行自组装形成PPG胶束以及PPG胶束性质的研究:PPG在选择性溶剂中可以自组装成为PPG胶束,平均粒径为 181.1 nm,PDI为0.089,Zeta 电位为-23.9mv,胶束为圆整的球形,临界胶束浓度为 1.6μg/mL,具有温度敏感性和pH敏感性,同时具有较高的稳定性和生物安全性。第四部分是对PPG胶束体外释放性的研究:PPG胶束的释放速率与pH的关系很大,当pH为2.0足释放速率明显快于pH 5.5和7.4,同时PPG胶束的释放速度明显慢于原药。第五部分是对PPG胶束体外抗肿瘤活性的研究:PPG对细胞的抑制作用均强于鬼臼毒素原药,并且有显著的统计学差异,随着时间的延长,PPG对Hela细胞的抑制作用呈现出时间依赖性。