【摘 要】
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背景高盐饮食是高血压发生发展的关键性因素,高盐环境引起的冠状动脉张力功能障碍的机制尚不清楚。以往的研究表明,冠状动脉痉挛往往是由内皮素-1（endothelin-1,ET-1）和血栓环素（thromboxane A2,TXA2）引起的,会促进血管纤维化导致心肌缺血。高盐饮食可能会引起神经体液因素通过冠脉内受体机制影响血管张力,表达于冠脉平滑肌层的内皮素受体可能关键性的介导了冠脉的收缩,其上游调节因
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背景高盐饮食是高血压发生发展的关键性因素,高盐环境引起的冠状动脉张力功能障碍的机制尚不清楚。以往的研究表明,冠状动脉痉挛往往是由内皮素-1（endothelin-1,ET-1）和血栓环素（thromboxane A2,TXA2）引起的,会促进血管纤维化导致心肌缺血。高盐饮食可能会引起神经体液因素通过冠脉内受体机制影响血管张力,表达于冠脉平滑肌层的内皮素受体可能关键性的介导了冠脉的收缩,其上游调节因素包括内源性内皮素和血栓环素,可激活内皮素受体介导的IP3受体-SOCE信号通路。钙库操纵的钙内流(store-operated Ca2+entry,SOCE)保持内质网Ca2+的稳态,是维持血管平滑肌收缩功能的重要环节。然而,高盐和高血压状态会引起动脉重构主要表现为血管中膜层纤维化,血管平滑肌细胞（VSMCs）会进行表型转化,并可能导致SOCE作用失衡而影响冠脉血管张力。因此,本研究分别通过在体内建造高盐饮食动物模型和体外模拟细胞外高盐环境,探讨高盐环境下冠状动脉收缩张力变化及机制,为高盐高血压相关缺血性心脏病临床治疗提供新的思路。目的探讨高盐饮食大鼠及细胞外高盐环境下内皮素受体介导的大鼠冠状动脉平滑肌收缩功能的变化及其机制。方法本研究在体内建造4%高盐饮食4周大鼠模型,分为正常饮食组及高盐饮食组,用无创血压系统测量大鼠的收缩压水平,用ELISA实验测定大鼠血清中ET-1浓度,采用二维M型超声心动图测量大鼠心脏结构,评估心脏射血功能,急性分离大鼠冠状动脉并去除内皮后,用离体血管张力实验检测U46619、ET-1和SOCE诱导的冠脉平滑肌收缩功能,并分别通过蛋白质免疫印迹及免疫组化实验检测IP3R-SOCE信号通路相关蛋白ETA、ETB、IP3R、STIM1和Orai1在大鼠冠状动脉平滑肌中的表达水平,用Masson染色和天狼星红染色检测大鼠冠状动脉平滑肌中胶原分布及表达情况;在体外分别用不同浓度高盐培养大鼠离体冠状动脉24 h,分为正常盐培养组（137.65 m M[Na Cl]）及高盐培养组（147.65–167.65 m M[Na Cl]）,用离体血管张力实验按上述方法检测冠脉平滑肌收缩功能,用免疫组化实验检测上述IP3R-SOCE信号通路相关蛋白表达水平,用钙成像检测高盐培养的大鼠冠脉平滑肌细胞中SOCE诱导的Ca2+内流情况。结果4%高盐饮食4周使大鼠血压升高,血清ET-1浓度升高,心脏室间隔及左室后壁明显增厚,心率增加,冠脉平滑肌层I型胶原蛋白表达增加,I/III型胶原比值增加,表明高盐饮食大鼠冠脉发生纤维化表现,高盐饮食大鼠冠状动脉平滑肌中内皮素受体介导的IP3R-SOCE信号通路相关蛋白ETA、ETB、IP3R、STIM1和Orai1表达下调,由ET-1、U46619及SOCE诱导的高盐饮食大鼠冠状动脉平滑肌收缩功能下降;而体外高盐培养后大鼠冠状动脉平滑肌IP3R-SOCE途径相关蛋白表达水平增强,SOCE诱导的Ca2+内流增强,冠脉平滑肌收缩功能增强。结论体外高盐培养后,细胞外高钠环境使大鼠冠状动脉平滑肌中内皮素受体介导的IP3R-SOCE途径ETA、IP3R、STIM1和Orai1蛋白表达水平升高,导致冠状动脉平滑肌收缩功能增强,而短期高盐饮食后大鼠血压升高、血清ET-1含量上升导致冠脉纤维化,引起的上述IP3R-SOCE途径相关蛋白水平下调推测为代偿性机制,并进一步导致冠状动脉平滑肌收缩功能下降,但随着病程迁延最终可能失代偿。
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