结核病（Tuberculosis,TB）是一类以飞沫传播为主要感染途径的传染性疾病,其病原体为结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,M.tuberculosis）。在全世界范围内,仅2019年就有约1000万例新增的结核病患者,死亡人数高达140万人。结核病近几年的发病率有所下降,但下降速度并不明显,仍是造成全球传染病致死的一大因素。因此,对结核病的发病机理进行深入研究,以筛选新的药物靶标和提高疫苗功效仍是当务之急。PE/PPE家族是结核分枝杆菌中重要的效应分子,能够编码整个基因组10%左右的蛋白质。根据蛋白质N末端的脯氨酸-谷氨酸（Pro-Glu,PE）和脯氨酸-脯氨酸-谷氨酸（Pro-Pro-Glu,PPE）保守序列,可将该家族分为PE亚家族和PPE亚家族。其中,PE＿PGRS属于PE亚家族,其特征是C末端存在以Gly-Gly-Ala/Gly-Gly-Asn基序串联所形成的重复序列。此外,特有的PE和PGRS基序可以呈递抗原,招募T细胞或者被巨噬细胞表面受体所识别,从而引发凋亡,坏死和自噬等一系列免疫反应。内质网（Endoplasmic reticulum,ER）作为一种连接核膜与细胞质的膜囊网络结构,其主要作用是合成蛋白质以及部分碳水化合物,并对蛋白质进行加工和转运。除此之外,ER最重要的功能是作为胞内Ca2+存储中心,以维持Ca2+稳态。Ca2+作为胞内信号传递分子,可以影响整个生物进程,如巨噬细胞的活化以及对内质网应激的调节。当细胞受到刺激后,内质网会启动应激措施以减少蛋白质错误折叠和平衡管腔内外Ca2+水平。其中,内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）主要由三种ER效应蛋白激活:肌醇依赖酶1α（Inositol-requiring enzyme-1αantibody,IRE1α）,PKR样内质网激酶（Protein kinase-like ER kinase,PERK）以及激活转录因子6（Activating Transcription Factor 6,ATF6）。病原菌在感染宿主的过程中可以通过激活ERS中的效应蛋白来介导下游细胞凋亡,自噬和其他生理过程。在本研究中,我们以无毒的耻垢分枝杆菌（Mycolicibacterium smegmatis,M.smegmatis）作为模式菌株,对PE＿PGRS亚家族成员PE＿PGRS1进行功能研究。先前研究预测PE＿PGRS1是一个毒力相关因子,但具体功能未知。经过对比氨基酸序列发现PE＿PGRS1含有7个GGx Gx D/Nx Ux（x为任意氨基酸）Ca2+结合域。随后我们在M.smegmatis中异源表达PE＿PGRS1,并用重组菌Ms＿PE＿PGRS1感染巨噬细胞。实验结果表明,在感染巨噬细胞后,PE＿PGRS1降低了胞内Ca2+水平,并且使得钙连蛋白Calnexin和钙蛋白酶Calpain1的表达下调。另外,Ms＿PE＿PGRS1感染24 h和48 h后,ERS效应蛋白Bip,CHOP,ATF4,p-e IF2α以及p-PERK的表达均有不同程度的下降。与此同时,PE＿PGRS1还增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量,降低促凋亡蛋白Bax的表达量,并通过抑制Caspase-3/Caspase-9的激活,减少巨噬细胞的凋亡。值得注意的是,我们还发现Bax/Bcl-2中的两种剪接突变体Baxβ和Bcl-2α在Ms＿PE＿PGRS1感染后具有差异性表达,可能参与细胞凋亡的调控。此外,促炎症因子IL-1β,IL-6和IL-12p40的转录水平也有一定下降趋势。综上所述,我们鉴定了PE＿PGRS1是一种钙离子相关蛋白,该蛋白能够通过影响胞内Ca2+水平来抑制内质网应激中的PERK-e IF2α-ATF4通路,从而减少细胞凋亡,促进巨噬细胞内耻垢分枝杆菌的存活。