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摘要：目的观察锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐（云克）治疗糖皮质激素骨质疏松症（GIOP）患者的半年临床疗效及安全性。方法将50例糖皮质激素相关骨质疏松症随机分成2组，治疗组26例，对照组24例，2组均应用碳酸钙0.75g/bid口服，阿法骨化醇0.25ug/qd口服。治疗组加锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐（20mg），加入生理盐水100ml静脉滴注，10天一个疗程，观察期内应用3个疗程。各组用药前后分别检测骨密度（BMD）、血钙、血磷、血清25-（OH）D，同时比较2组疼痛评分。结果治疗组治疗后骨密度、疼痛评分较治疗前均明显改善（P<0.05），治疗后血清25-（OH）D较治疗前明显升高（P<0.05），对照组治疗前后无明显变化（P>0.05）。治疗组骨密度、疼痛评分及血清25-（OH）D较对照组明显改善（P<0.05）。二组治疗前后血钙、磷变化均无统计学差异（P>0.05）。安全性方面二组均未发现明显不良反应。结论锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐是治疗糖皮质激素相关骨质疏松症安全有效的药物。
关键词：锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐；骨质疏松症；糖皮质激素；骨密度；骨痛
糖皮质激素（GC）具有强大的抗炎和免疫抑制特性，故其在自身免疫性疾病中被广泛应用，如系统性红斑狼疮、肌炎/皮肌炎、血管炎等往往应用剂量较大，特别是有严重脏器损害时，可能需要激素冲击治疗。骨质疏松是糖皮质激素最常见的不良反应之一，严重者可致椎体、肋骨和髋部等部位骨折，极大地影响患者的生活质量。因此糖皮质激素相关骨质疏松（GIOP）也越来越得到学者们的重视。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨强度（骨密度和骨质量）下降和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病。病人临床主要表现为腰背疼痛、身长缩短、驼背和骨折并发症。骨质疏松症可分为原发性和继发性两大类，继发性由影响骨代谢的任何疾病和（或）药物所致，其中药物以糖皮质激素（glucocorticoid，GC）最常见。2010年美国风湿病学会（ACR）推出的GIOP诊治共识[1]和2013年中华医学会风湿病分会提出的我国GIOP诊治的专家共识[2]，为GIOP的预防和早期治疗提供了更合理的诊治依据。双磷酸盐是近30多年发展起来的一类防治骨质疏松药物。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐是一种新型的抗骨质疏松药物，国内研究多基于女性绝经后骨质疏松患者，对GIOP鲜有报道。本文旨在观察锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗GIOP的临床疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1临床资料
选择我院2016年6月-2017年6期间收治的50例GIOP病人为研究对象，诊断标准参照《中国人骨质疏松症建议诊断标准》，其中男19例，女31例，年龄16-50岁，类风湿关节炎患者13例，系统性红斑狼疮患者20例，系统性血管炎5例，多发性肌炎3例，混合性结缔组织病7例，系统性硬化症2例。均有长期大量应用糖皮质激素病史和腰背痛史。纳入标准：上述患者使用糖皮质激素治疗3月以上，强的松剂量≥7.5mg/d，根据世界卫生组织（WHO）推荐的标准诊断骨量减少和骨质疏松。排除标准：绝经后骨质疏松症几有严重肾功能损害、有代谢性骨病、特发性高血钙、低钙血症、妊娠及哺乳期女性、骨折急性期（3个月内）、癌症活动期、正在服用降钙素及双膦酸盐的患者不能入选。所选对象均签署知情同意书。且本试验为随机、单盲、组间相互对照临床试验。
1.2治疗方法
治疗组静脉滴注锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐20mg（云克A剂5ml，B剂5mg），加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，1次/日，10天为一个疗程；每月一个疗程，连续3月。治疗组及对照组每日口服迪巧0.75g，每日2次，阿法骨化醇0.25ug，每日1次，连服6个月。
1.3 观察指标
1.3.1骨痛临床症状：将患者骨痛症状进行量化（由同一医师评定），采用语言描述评分法[3]（verbal rating scale，VRS）评价治疗前后的骨痛症状，即患者描述自身所感受的疼痛状态，依据文献将疼痛分为4级，1级为不痛或同感不易察觉，评0分；2级为有明确痛感但不影响日常生活，评1分；3级为疼痛明显尚可忍受，评2分；4级为疼痛难以忍受，评3分。疗效标准为治疗前后患者疼痛评分分数值减少≥2分为显效，减少1分为有效，分数无变化或增加为无效。
1.3.2骨密度测定：采用美国GE的双能 X线骨密度仪，测量腰椎2-4、股骨颈及大转子的骨密度。
1.3.3骨代谢标志物：采用罗氏全自动电化学发光免疫分析法检测治疗前后患者的25-（OH）D水平。
1.3.4生化指标：治疗前后患者均测定血常规、肝肾功、血钙磷。
1.3.5不良反应：观察輸液过程中及输液后即刻有无过敏等不良反应，患者离院后电话随访治疗后出现的副反应及持续时间。
1.4统计学处理
应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（ ）表示，采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床症状改善情况
治疗组治疗前疼痛评分为2.63±0.23，治疗6个月后为0.86±0.32，疼痛明显缓解（P<0.05）。对照组治疗前疼痛评分为2.52±0.24，治疗6个月后为2.44±0.25，疼痛无明显缓解（P>0.05）。
2.2骨密度变化
治疗组治疗6个月后骨密度明显增加（P<0.05），对照组治疗6个月后骨密度略有增加，但无统计学差异（P>0.05）。治疗6个月后治疗组骨密度明显高于对照组（P<0.05），见表1.
2.3骨代谢标志物变化（见表2）
2.4生化指标变化（见表3）
2.5不良反应 治疗组所有患者在输液过程中及输液后均没有发生发热、过敏、胃肠道不适等不良反应。
3 讨论
糖皮质激素是临床常用药物，尤其是自身免疫性疾病，常需要大剂量长疗程应用，而激素对骨密度的影响与使用时间相关[4]。任何剂量的糖皮质激素均可加速骨质丢失和增加骨折风险，糖皮质激素治疗初始的3个月骨密度下降迅速，6个月可达高峰，并可发生GIOP性骨折。GIOP的发病机制很复杂，主要包括：①影响钙稳态：GC通过抑制小肠对钙、磷的吸收几增加肾脏尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺功能亢进，进而促使破骨细胞的活化、导致骨丢失。②抑制骨形成：长期使用GC可刺激破骨细胞活化、抑制成骨细胞增殖、Ⅰ型胶原和非胶原蛋白质合成，促进成骨细胞和骨细胞凋亡。③对性激素的影响：GC通过减少雌激素及睾酮的合成引起骨质疏松。④其他：GC引起的肌萎缩几肌力下降是导致患者骨折的危险因素。GIOP可导致腰背痛甚至骨折等，严重威胁患者的身心健康，给社会带来巨大负担。因此探索既安全又有效的药物，重视GC治疗前的骨折危险因素評估尤为重要。
目前公认钙剂与维生素D制剂为防治GIOP的基础补充药物，双膦酸盐为一线用药。双膦酸盐通过与骨骼中羟磷灰石结晶结合，抑制结晶吸收、聚集和骨形成，同时促进破骨细胞凋亡，从而治疗骨质疏松。多项随机对照试验证实，双膦酸盐可显著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎体骨折发生率[5]。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐是一种新型的抗骨质疏松药物。锝元素是人工合成的微量元素，容易得到和失去电子，而清除体内自由基，减少自由基损害机体的组织和细胞。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐使锝元素和亚甲基双膦酸螯合，对骨组织有良好的靶向性，进入体内后被骨生成区和带有炎症的骨关节和软骨迅速摄取、蓄积，参与骨代谢，调节骨生成因子水平，保护骨基质，为促进成骨、修复骨组织提供了条件[6]。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐在血液中半排期为0.52h，血液中30%-40%迅速分布并最终贮存在骨骼内，半排期可6-9个月，终端骨半排期在1年以上，对骨代谢调节发挥重要作用。
本组50例GIOP患者经锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐联合碳酸钙及阿法骨化醇治疗6个月，患者腰椎、股骨颈、大转子骨密度比治疗前明显增加，对照组治疗前后骨密度略有增加，治疗6个月后治疗组骨密度明显高于对照组。另外，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗6个月后，治疗组患者骨痛明显好转，而对照组无明显变化，提示其对于患者疼痛有效。而且，治疗组在治疗前后患者血清25-（OH）D水平明显升高，而对照组无明显变化。统计的治疗前后BMD及骨代谢指标变化与张萌萌、Fleurence RL、Wimalawansa SJ、Hochberg M等国内外相关报道一致。[3] [7-9]本结果还显示，治疗前和治疗后化验血尿常规、肝肾功、血钙磷均无明显变化，并且治疗过程中及治疗后均未出现不良反应，人群对该药耐受性好。与李茂良等中国专利说明书论述的药物作用相同[10]。
综上所述，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗糖皮质激素性骨质疏松症患者具有缓解骨痛、增加骨密度、提高生活质量、减少骨折发生率的作用，是一种安全有效的药物。但该组资料是小样本试验，观察时间短，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐在治疗GIOP中骨密度动态变化，有待大样本前瞻性研究进一步证实。
参考文献：
[1] Jennifer MG，Rebecca G，Veena KR，et al.American College of Rheumatology 2010 recommenedations for the prevention and trearment of Glucocorticoid-Induced osteoporosis.Arthritis Care Res，2010，62：1515-1526
[2] 中华医学会风湿病学分会，糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识，中华风湿病学杂志，2013，6：363-368
[3] 吴在德，吴肇汉，外科学，第6版，北京：人民卫生出版社，2003.129
[4] 郭忠、张萌萌等，云克治疗绝经后骨质疏松93例临床观察，中国骨质疏松杂志，2012，4：358-360.
[5] Choi HJ，Im JA，Kim SH.Changes in bone markers after once weekly low-does alendronate in postmenopausal women with moderate bone loss.Maturitas，2008，60（2）：170-176.
[6] 李茂良、李明起、张丽珠，等，用于治疗类风湿疾病的药物，中国专利：94113040061，1995.05.03.
[7] Fleurence RL，Iglesias CP，Johnson JM.The cost effectiveness of bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis：a structured review of the literature.Pharmacoeconomics，2007，25（11）：913-33.
[8] Wimalawansa SJ，Bisphosphonate-associated ostemyelitis of the jaw：guidelines for practicing clinicians.Endocr Pract，2008，14（9）：1150-68.
[9] Hochberg M，Preventing freatures in postmenopausal women with osteoporosis，Drugs Aging，2000，17：31-330.
[10] 李茂良，李明起，用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的磷酸盐药物。中国专利：00100083.7，2001.07.11.
关键词：锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐；骨质疏松症；糖皮质激素；骨密度；骨痛
糖皮质激素（GC）具有强大的抗炎和免疫抑制特性，故其在自身免疫性疾病中被广泛应用，如系统性红斑狼疮、肌炎/皮肌炎、血管炎等往往应用剂量较大，特别是有严重脏器损害时，可能需要激素冲击治疗。骨质疏松是糖皮质激素最常见的不良反应之一，严重者可致椎体、肋骨和髋部等部位骨折，极大地影响患者的生活质量。因此糖皮质激素相关骨质疏松（GIOP）也越来越得到学者们的重视。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨强度（骨密度和骨质量）下降和骨折风险增高为特征的骨骼系统疾病。病人临床主要表现为腰背疼痛、身长缩短、驼背和骨折并发症。骨质疏松症可分为原发性和继发性两大类，继发性由影响骨代谢的任何疾病和（或）药物所致，其中药物以糖皮质激素（glucocorticoid，GC）最常见。2010年美国风湿病学会（ACR）推出的GIOP诊治共识[1]和2013年中华医学会风湿病分会提出的我国GIOP诊治的专家共识[2]，为GIOP的预防和早期治疗提供了更合理的诊治依据。双磷酸盐是近30多年发展起来的一类防治骨质疏松药物。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐是一种新型的抗骨质疏松药物，国内研究多基于女性绝经后骨质疏松患者，对GIOP鲜有报道。本文旨在观察锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗GIOP的临床疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1临床资料
选择我院2016年6月-2017年6期间收治的50例GIOP病人为研究对象，诊断标准参照《中国人骨质疏松症建议诊断标准》，其中男19例，女31例，年龄16-50岁，类风湿关节炎患者13例，系统性红斑狼疮患者20例，系统性血管炎5例，多发性肌炎3例，混合性结缔组织病7例，系统性硬化症2例。均有长期大量应用糖皮质激素病史和腰背痛史。纳入标准：上述患者使用糖皮质激素治疗3月以上，强的松剂量≥7.5mg/d，根据世界卫生组织（WHO）推荐的标准诊断骨量减少和骨质疏松。排除标准：绝经后骨质疏松症几有严重肾功能损害、有代谢性骨病、特发性高血钙、低钙血症、妊娠及哺乳期女性、骨折急性期（3个月内）、癌症活动期、正在服用降钙素及双膦酸盐的患者不能入选。所选对象均签署知情同意书。且本试验为随机、单盲、组间相互对照临床试验。
1.2治疗方法
治疗组静脉滴注锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐20mg（云克A剂5ml，B剂5mg），加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，1次/日，10天为一个疗程；每月一个疗程，连续3月。治疗组及对照组每日口服迪巧0.75g，每日2次，阿法骨化醇0.25ug，每日1次，连服6个月。
1.3 观察指标
1.3.1骨痛临床症状：将患者骨痛症状进行量化（由同一医师评定），采用语言描述评分法[3]（verbal rating scale，VRS）评价治疗前后的骨痛症状，即患者描述自身所感受的疼痛状态，依据文献将疼痛分为4级，1级为不痛或同感不易察觉，评0分；2级为有明确痛感但不影响日常生活，评1分；3级为疼痛明显尚可忍受，评2分；4级为疼痛难以忍受，评3分。疗效标准为治疗前后患者疼痛评分分数值减少≥2分为显效，减少1分为有效，分数无变化或增加为无效。
1.3.2骨密度测定：采用美国GE的双能 X线骨密度仪，测量腰椎2-4、股骨颈及大转子的骨密度。
1.3.3骨代谢标志物：采用罗氏全自动电化学发光免疫分析法检测治疗前后患者的25-（OH）D水平。
1.3.4生化指标：治疗前后患者均测定血常规、肝肾功、血钙磷。
1.3.5不良反应：观察輸液过程中及输液后即刻有无过敏等不良反应，患者离院后电话随访治疗后出现的副反应及持续时间。
1.4统计学处理
应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（ ）表示，采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床症状改善情况
治疗组治疗前疼痛评分为2.63±0.23，治疗6个月后为0.86±0.32，疼痛明显缓解（P<0.05）。对照组治疗前疼痛评分为2.52±0.24，治疗6个月后为2.44±0.25，疼痛无明显缓解（P>0.05）。
2.2骨密度变化
治疗组治疗6个月后骨密度明显增加（P<0.05），对照组治疗6个月后骨密度略有增加，但无统计学差异（P>0.05）。治疗6个月后治疗组骨密度明显高于对照组（P<0.05），见表1.
2.3骨代谢标志物变化（见表2）
2.4生化指标变化（见表3）
2.5不良反应 治疗组所有患者在输液过程中及输液后均没有发生发热、过敏、胃肠道不适等不良反应。
3 讨论
糖皮质激素是临床常用药物，尤其是自身免疫性疾病，常需要大剂量长疗程应用，而激素对骨密度的影响与使用时间相关[4]。任何剂量的糖皮质激素均可加速骨质丢失和增加骨折风险，糖皮质激素治疗初始的3个月骨密度下降迅速，6个月可达高峰，并可发生GIOP性骨折。GIOP的发病机制很复杂，主要包括：①影响钙稳态：GC通过抑制小肠对钙、磷的吸收几增加肾脏尿钙排泄，引起继发性甲状旁腺功能亢进，进而促使破骨细胞的活化、导致骨丢失。②抑制骨形成：长期使用GC可刺激破骨细胞活化、抑制成骨细胞增殖、Ⅰ型胶原和非胶原蛋白质合成，促进成骨细胞和骨细胞凋亡。③对性激素的影响：GC通过减少雌激素及睾酮的合成引起骨质疏松。④其他：GC引起的肌萎缩几肌力下降是导致患者骨折的危险因素。GIOP可导致腰背痛甚至骨折等，严重威胁患者的身心健康，给社会带来巨大负担。因此探索既安全又有效的药物，重视GC治疗前的骨折危险因素評估尤为重要。
目前公认钙剂与维生素D制剂为防治GIOP的基础补充药物，双膦酸盐为一线用药。双膦酸盐通过与骨骼中羟磷灰石结晶结合，抑制结晶吸收、聚集和骨形成，同时促进破骨细胞凋亡，从而治疗骨质疏松。多项随机对照试验证实，双膦酸盐可显著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎体骨折发生率[5]。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐是一种新型的抗骨质疏松药物。锝元素是人工合成的微量元素，容易得到和失去电子，而清除体内自由基，减少自由基损害机体的组织和细胞。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐使锝元素和亚甲基双膦酸螯合，对骨组织有良好的靶向性，进入体内后被骨生成区和带有炎症的骨关节和软骨迅速摄取、蓄积，参与骨代谢，调节骨生成因子水平，保护骨基质，为促进成骨、修复骨组织提供了条件[6]。锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐在血液中半排期为0.52h，血液中30%-40%迅速分布并最终贮存在骨骼内，半排期可6-9个月，终端骨半排期在1年以上，对骨代谢调节发挥重要作用。
本组50例GIOP患者经锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐联合碳酸钙及阿法骨化醇治疗6个月，患者腰椎、股骨颈、大转子骨密度比治疗前明显增加，对照组治疗前后骨密度略有增加，治疗6个月后治疗组骨密度明显高于对照组。另外，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗6个月后，治疗组患者骨痛明显好转，而对照组无明显变化，提示其对于患者疼痛有效。而且，治疗组在治疗前后患者血清25-（OH）D水平明显升高，而对照组无明显变化。统计的治疗前后BMD及骨代谢指标变化与张萌萌、Fleurence RL、Wimalawansa SJ、Hochberg M等国内外相关报道一致。[3] [7-9]本结果还显示，治疗前和治疗后化验血尿常规、肝肾功、血钙磷均无明显变化，并且治疗过程中及治疗后均未出现不良反应，人群对该药耐受性好。与李茂良等中国专利说明书论述的药物作用相同[10]。
综上所述，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐治疗糖皮质激素性骨质疏松症患者具有缓解骨痛、增加骨密度、提高生活质量、减少骨折发生率的作用，是一种安全有效的药物。但该组资料是小样本试验，观察时间短，锝[99Tc]-亚甲基双膦酸盐在治疗GIOP中骨密度动态变化，有待大样本前瞻性研究进一步证实。
参考文献：
[1] Jennifer MG，Rebecca G，Veena KR，et al.American College of Rheumatology 2010 recommenedations for the prevention and trearment of Glucocorticoid-Induced osteoporosis.Arthritis Care Res，2010，62：1515-1526
[2] 中华医学会风湿病学分会，糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识，中华风湿病学杂志，2013，6：363-368
[3] 吴在德，吴肇汉，外科学，第6版，北京：人民卫生出版社，2003.129
[4] 郭忠、张萌萌等，云克治疗绝经后骨质疏松93例临床观察，中国骨质疏松杂志，2012，4：358-360.
[5] Choi HJ，Im JA，Kim SH.Changes in bone markers after once weekly low-does alendronate in postmenopausal women with moderate bone loss.Maturitas，2008，60（2）：170-176.
[6] 李茂良、李明起、张丽珠，等，用于治疗类风湿疾病的药物，中国专利：94113040061，1995.05.03.
[7] Fleurence RL，Iglesias CP，Johnson JM.The cost effectiveness of bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis：a structured review of the literature.Pharmacoeconomics，2007，25（11）：913-33.
[8] Wimalawansa SJ，Bisphosphonate-associated ostemyelitis of the jaw：guidelines for practicing clinicians.Endocr Pract，2008，14（9）：1150-68.
[9] Hochberg M，Preventing freatures in postmenopausal women with osteoporosis，Drugs Aging，2000，17：31-330.
[10] 李茂良，李明起，用于治疗骨质疏松和治疗癌骨转移的磷酸盐药物。中国专利：00100083.7，2001.07.11.