高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病的相互关系及其分子机制研究

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目的高尿酸血症是临床常见的代谢紊乱,其与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的关系尚未明确。本系列研究目的旨在探讨高尿酸血症与NAFLD的具体联系及其分子机制。方法在大样本流行病学研究分析高尿酸血症与NAFLD相互联系的基础上,通过细胞学和动物实验探讨高尿酸血症与NAFLD相互联系的分子机制。结果我们首先通过横断面研究(n=8925)发现,NAFLD人群的血清尿酸水平较对照人群显著升高;高尿酸血症人群的NAFLD患病率显著高于非高尿酸血症人群,且NAFLD患病率随血清尿酸水平上升而增高;多因素回归分析结果显示,高尿酸血症与NAFLD患病危险因素有关(OR:1.291,95%CI:1.067-1.564)。我们随之开展的为期三年的前瞻性研究(n=6890)结果显示,调查人群新发NAFLD病例813例(11.80%);NAFLD发病率随着基线尿酸水平上升而增高;相对于基线尿酸水平最低的第一个五分位数人群,第二、第三、第四和第五个五分位数人群多因素矫正后的NAFLD发病风险比值(95%置信区间)分别为1.18(0.91-1.54)、1.32(1.03-1.70)、1.39(1.09-1.78)和1.50(1.18-1.92)。动物实验结果显示,尿酸干预(别嘌呤醇和苯溴马隆)显著降低高脂饮食沙鼠的血清尿酸、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平;肝脏组织学分析发现,尿酸干预显著改善高脂饮食诱导的沙鼠肝脏脂变程度。我们进一步从尿酸代谢通路切入,分析了尿酸代谢关键酶—黄嘌呤氧化酶(XO)在NAFLD中的作用。结果发现,NAFLD细胞模型和小鼠模型肝脏XO表达水平及活性显著上调,尿酸合成显著增加;运用siRNA敲低人肝细胞株HepG2细胞XO的表达可显著抑制尿酸合成并减轻游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质沉积,而过表达XO则显著加重游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质沉积。结论以上系列研究结果表明,高尿酸血症是NAFLD发病的重要危险因素,而尿酸干预可显著改善NAFLD;高尿酸血症与NAFLD密切联系的分子机制与尿酸代谢关键酶XO有关。
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