G蛋白偶联受体(G protein–coupled receptors,GPCRs)是一类具有七次跨膜螺旋结构域的蛋白质,目前40%以上开发出的现代药物都以GPCRs为靶点[1]。传统的药物研发靶向GPCR的正构位点,其面临着低效、亚型选择性差等缺点。别构剂作用于别构位点,具有副作用低,亚型选择性和信号介导能力好等优势,已经成为GPCRs药物研究的热点。A2A腺苷受体(A2A adenosine receptor,A2AAR)为典型的A家族GPCR,其密切参与炎症反应、免疫耐受等免疫调节。到目前为止,实验上对A2AAR体系的研究有很多。然而,别构剂影响正构剂的机制尚未完全明确。同时,别构信号传递路径很难通过实验的方法获得。2012年解析出的1.8?分辨率的复合物晶体结构[2]使得可以在原子水平上研究其别构调节机制。采用平衡分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟,结合基于二面角间互信息(mutual information,MI)的方法,研究了A2AAR残基间的运动相关性,并利用复杂网络分析方法研究了体系的别构信号传导路径。从MD模拟轨迹,可以解释实验中别构剂促进正构剂解离这一生物现象。当别构剂和正构剂同时结合于受体时,正构剂原子的均方根涨落值要大于只有正构剂单独与受体结合的情况。这暗示别构剂的存在具有促进正构剂解离的趋势。基于信息熵方法,计算获得第二和第三胞外loop区与G蛋白结合位点之间残基二面角间的MI值最大,即这些区域间残基的运动相关性强,表明在A2AAR体系中存在远距离的别构交流。以MI为权重构建残基间相互作用复杂网络,根据特征路径等识别出连接胞外loop区与G蛋白结合位点之间远距离的信号传递路径。并对在别构信号交流中发挥重要作用的残基进行了研究,发现它们对网络的特征路径有大的影响,突变实验也表明这些残基会对受体的功能产生影响。该研究有助于对A2AAR体系别构机制的理解,为别构剂的设计提供有用信息。