【摘 要】
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目的:依利色林(eplivanserin)是法国Sanofi-Aventis公司研发的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂,目前处于注册前阶段。本品为新型镇静催眠药,可用于治疗睡眠持续时间短、夜间苏醒次数多等失眠症状,具有良好的耐受性,睡醒后没有头脑昏沉的感觉,不出现反跳现象,治疗停止后没有成瘾性。本课题通过对依利色林合成路线的分析,以降低成本,提高产率,得到纯度较大的顺式依利色林异构体为目标
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目的:依利色林(eplivanserin)是法国Sanofi-Aventis公司研发的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂,目前处于注册前阶段。本品为新型镇静催眠药,可用于治疗睡眠持续时间短、夜间苏醒次数多等失眠症状,具有良好的耐受性,睡醒后没有头脑昏沉的感觉,不出现反跳现象,治疗停止后没有成瘾性。本课题通过对依利色林合成路线的分析,以降低成本,提高产率,得到纯度较大的顺式依利色林异构体为目标,设计出一条经济合理、适合工业化生产的合成路线。
方法:通过以制备得到的O-(2-二甲胺基-乙基)-羟胺二盐酸盐(Ⅳ)和(E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(Ⅴ)为原料,经过亲核取代、Gabriel反应、水解、羟醛缩合、脱水缩合、成盐六步反应得到富马酸依利色林,考察了每步反应的影响因素,对反应原料的摩尔配比、反应温度、溶剂以及催化剂等条件进行工艺优化与放大试验。由于依利色林存在顺反异构,本试验使用乙酸钠作为催化剂,省去了文献中通过调节pH而分离依利色林顺反异构体的麻烦,而且大大提高了顺式依利色林的收率。
结果:设计出一条经济合理、适合工业化生产的合成路线。使顺式依利色林异构体的纯度大于97％。主要中间体及目标产物均进行了结构验证。总收率达到48.5％。
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