高原肺水肿（high altitude pulmonary edema，HAPE）是急性高原病(acute mountainsickness，AMS)的重型。已有研究结果显示，HAPE发病具有明显的种族特异性和个体易感倾向，提示HAPE的发生与遗传因素有关。近年来国内外已有研究对多个基因的多态性与HAPE易感性的关系进行了探讨，但是由于各研究在种族、地域及研究方法上存在差异，因而研究结果并不完全一致。本研究在对HAPE易感性的关联研究予以定性分析的基础上，采用分子流行病学、Meta分析及生物信息学等方法对相关易感基因与HAPE发病的关联进行了探讨与分析，旨在从基因水平和蛋白水平探讨候选基因多态性与HAPE的关联，相关结果对深入开展HAPE发病机制及防治研究有重要意义。研究发现：1.高原肺水肿遗传易感性的系统评价：从1998年至2011年，在HAPE易感性关联研究中，共涉及23种候选基因。其中，被研究报道次数位居前两位的HAPE易感基因依次为ACE基因和NOS3基因。迄今为止，共有15个候选基因的32个多态性位点被报道与HAPE的发病可能存在关联。这些结果为我们后续人群研究提供了理论基础。2.候选基因多态性与高原肺水肿易感性的关联研究：ACE基因两个tagSNP位点即rs8066114位点和rs4461142位点，以及NOS3基因rs1799983位点均与HAPE发病存在关联，可增加HAPE患病风险。ACE基因rs4340位点、rs4291位点、rs434位点和rs4363位点，TH基因rs6356位点，ENaC基因rs3759324位点、rs10849447位点及rs2228576位点均未发现与与HAPE发病相关。为进一步扩大样本量验证实验结果，我们将NOS3基因多态性与HAPE易感性的相关研究综合后予以了Meta分析，分析结果进一步验证了NOS3基因rs1799983位点确与HAPE的发病存在关联。3.高原肺水肿易感基因eNaC、NOS3及TH突变的生物学效应预测：（1）eNaC基因rs2228576位点：预测结果显示，该位点突变导致该蛋白质的第663位氨基酸由一个侧链带有羟基的极性氨基酸即苏氨酸（Thr)变成一个侧链为甲基的非极性氨基酸即丙氨酸（Ala）。突变后，β-转角增加，而无规则卷曲减少；该通道蛋白质结构域2、3、4所覆盖的氨基酸范围较突变前有明显改变。根据相关理论推测，这些变化有可能影响该蛋白质跨膜区的特性及通道的转运功能。（2）NOS3基因rs1799983位点：预测结果显示，该位点突变导致NOS3酶的第298位氨基酸发生了改变，由突变前的天冬氨酸（Asp）变成突变后的谷氨酸（Glu）；突变后ɑ-螺旋和无规则卷曲均有所减少，而延伸链和β-转角均有所增加；rs1799983SNP位点所对应的氨基酸空间结构肽链长度有所延伸。根据相关理论推测，这些改变有可能会影响到NOS3酶与Ca2+或钙调蛋白的结合能力。（3）TH基因rs6356SNP位点：预测结果显示，该位点突变导致该蛋白质的第81位氨基酸发生了改变，由突变前的缬氨酸（Val）变成突变后的甲硫氨酸（Met）；突变后，ɑ-螺旋减少，而延伸链和β-转角均有所增加。rs6356SNP位点所对应的氨基酸空间结构肽链长度有所延伸。根据相关理论推测，这些变化有可能导致TH酶C-端催化结构域部分蛋白质折叠方式发生改变，从而降低TH酶的活性。