【摘 要】
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实验目的:利用小鼠单侧输尿管结扎（unilateral ureteral obstruction,UUO）肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis,RIF）模型,探讨中期因子（Midkine,MK）在RIF中的作用,及MK在RIF炎症反应过程中对CD4+T细胞及CD4+T细胞亚群的影响。实验方法:1.建立小鼠UUORIF模型,通过尾静脉注射MK反义寡聚脱氧核糖核苷酸（o
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实验目的:利用小鼠单侧输尿管结扎（unilateral ureteral obstruction,UUO）肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis,RIF）模型,探讨中期因子（Midkine,MK）在RIF中的作用,及MK在RIF炎症反应过程中对CD4+T细胞及CD4+T细胞亚群的影响。实验方法:1.建立小鼠UUORIF模型,通过尾静脉注射MK反义寡聚脱氧核糖核苷酸（oligodeoxyribonucleotide,ODN）抑制MK的表达,Masson染色观察各组小鼠受损肾脏的病理变化。2.利用免疫组化染色技术、流式细胞术、Q-PCR等方法等观察模型小鼠脾及受损肾脏中的MK与CD4+T细胞、CD4+T细胞亚群及细胞因子、趋化因子的相互关系。3.通过流式细胞分析及Q-PCR判定MK与CD4+Foxp3+Treg细胞的相互作用关系。实验结果:1.Masson染色结果显示:UUO术后受损肾脏有明显胶原纤维沉积,14d RIF程度加重,抑制MK表达后,7d肾脏组织纤维沉积明显减少,14d肾脏纤维化程度进一步减轻。2.肾脏组织的免疫组织化学染色结果显示,UUO小鼠肾脏浸润CD4+T明显增加;给予MK反义ODN抑制MK表达可显著抑制CD4+T细胞的组织浸润。3.流式细胞分析结果显示:RIF过程中肾脏CD4+CD69+活化性T细胞数量增高。肾脏组织中浸润IL-4+CD4+T细胞数量明显多于对照组小鼠,而IFN-γ+和IL-17+CD4+T细胞没有明显改变,抑制MK表达后,肾脏组织中CD4+T细胞各亚群数量明显减少。UUO小鼠脾脏和肾脏中CD4+Foxp3+Treg细胞均呈逐渐下降趋势,抑制MK表达,脾脏和肾脏中CD4+Foxp3+Treg细胞的数量增加。实验结论:MK在肾脏纤维化过程中通过降低CD4+Foxp3+Treg细胞的免疫抑制作用,主要促进Th2细胞浸润,进而促进肾间质纤维化的形成。靶向阻断MK表达可促进CD4+Foxp3+Treg细胞活化和功能,进而降低活化CD4+T细胞的组织浸润及Th2细胞浸润,改善肾间质纤维化程度。
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