【摘 要】
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第一部分小鼠cTnIR193H突变致限制性心肌病的早期心肌线粒体损害目的:心肌线粒体损害是导致各种心血管疾病的重要原因,特别是肥厚性心肌病和扩张性心肌病。但心肌线粒体损害是否在限制性心肌病（RCM）中也伴有重要角色,目前还不清楚。然而近年来有研究报道,RCM的发生与ATP产生和线粒体代谢密切相关,提示心肌能量代谢异常可能是RCM心肌重塑的重要病理过程。因此本部分研究旨在确定小鼠心肌肌钙蛋白I（cT
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第一部分小鼠cTnIR193H突变致限制性心肌病的早期心肌线粒体损害目的:心肌线粒体损害是导致各种心血管疾病的重要原因,特别是肥厚性心肌病和扩张性心肌病。但心肌线粒体损害是否在限制性心肌病（RCM）中也伴有重要角色,目前还不清楚。然而近年来有研究报道,RCM的发生与ATP产生和线粒体代谢密切相关,提示心肌能量代谢异常可能是RCM心肌重塑的重要病理过程。因此本部分研究旨在确定小鼠心肌肌钙蛋白I（cTnI）R193H突变致RCM的早期（出现心功能障碍,心肌肥厚和心肌间质纤维化之前）是否存在心肌线粒体损害。方法:（1）通过野生型（WT,C57BL/6）小鼠与cTnIR193H突变转基因小鼠（TG,C57BL/6背景）杂交产生相同背景的子代WT和TG小鼠,以1-2月龄,3-4月龄和5-6月龄的子代为研究对象,WT小鼠为对照组;（2）通过高频超声测量各组小鼠的心脏功能;（3）HE,Masson染色及透射电镜,分别检测心脏大体结构,心肌间质纤维化及心肌线粒体结构;（4）酶标仪检测线粒体功能:复合体I（complex I）的活性,ATP及ROS（活性氧）的含量;（5）PET-CT检测小鼠左心室心肌标准葡萄糖摄取（standard glucose uptake value,SUV）水平。结果:（1）收缩功能指标如射血分数（EF%）,短轴缩短率（FS%）和左室等容收缩时间（IVCT）,及舒张功能敏感性指标如左室等容舒张时间（IVRT）,1-2月龄与3-4月龄TG小鼠与WT小鼠相比无统计学差异（P>0.05）,而5-6月龄TG小鼠的IVRT明显延长（P<0.05）,但收缩功能指标无明显差异。（2）各月龄TG小鼠未发现明显的心肌纤维化和心肌肥大,但1-2月龄TG小鼠心肌线粒体出现轻度肿胀增大,且5-6月龄TG小鼠线粒体明显肿胀增大伴有空泡化与嵴排列紊乱。（3）复合体I的活性随着TG小鼠年龄的增长而逐渐降低（P<0.05）,而ATP和ROS水平却没有显著变化。（4）1-2月龄与3-4月龄TG小鼠左心室SUV明显增加,而5-6月龄TG小鼠左心室SUV明显降低。结论:小鼠cTnIR193H突变致RCM的早期出现心肌线粒体结构异常和糖代谢紊乱。第二部分cTnIR193H突变可能通过调控PGC-1α通路相关蛋白低表达致心肌线粒体损害目的:第一部分研究发现小鼠cTnIR193H突变致RCM的早期存在线粒体损害。但始发因素cTnIR193H突变是否与线粒体损害相关?又是如何导致线粒体损害?前期我们研究发现cTnI可与线粒体相关蛋白结合,且cTnI可以进入细胞核并调节基因的表达,因此推测突变的cTnI也有类似功能。因此本部分旨在确定cTnIR193H突变是否会引起线粒体损害以及初步探索线粒体损害的机制。方法:（1）以原代心肌细胞为研究对象,将其分为突变cTnIR193H组（R193H）和空载组（Control）;（2）通过激光共聚焦检测心肌线粒体的形态;（3）透射电镜观察心肌超微线粒体结构;（4）线粒体功能:酶标仪检测复合体I（complex I）的活性,ATP及ROS（活性氧）的含量;Seahorse XFe24分析仪检测心肌线粒体的氧消耗率（OCR）;（5）为进一步确定线粒体损害,用WB检测线粒体相关蛋白表达水平。结果:（1）与Control组相比,R193H心肌细胞线粒体结构异常和功能受损,其中包括复合体I活性,ATP和ROS水平降低以及耗氧率（OCR）降低（P<0.05）。（2）R193H心肌细胞中ND5,LRPPRC和PGC-1α的蛋白水平比control组明显降低（P<0.05）,提示线粒体存在异常。结论:cTnIR193H突变可引起心肌线粒体损害,其损害可能是通过cTnIR193H调控PGC-1α通路相关蛋白低表达所致。
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