5-磺基水杨酸与胺类药物成盐筛选及固态转化和性质研究

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在制药行业中,开发新型药物或者通过有效方法提高现有药物的物理化学性能一直是药物研究工作者的重要研究内容。近年来,药物共晶即选择与活性药物成分(API)匹配的共晶形成剂(CCF)形成药物共晶或者药物成盐,可以较大程度地提高药物分子的稳定性、溶解度、生物利用度等。药物共晶为修饰药物分子提供了一个比较高效的方法,越来越受到药物工作者的关注。本论文以胺类化合物异烟肼(INZ)、金刚烷胺(AMD)和拉米夫定(LAM)作为API,选取二水合5-磺基水杨酸(5-SSA)作为CCF,根据晶体工程策略合成了一系列药物晶体盐。主要研究的内容如下:1.通过溶液结晶方法得到了药物盐SSA1·INZ1,采用红外光谱法(FTIR)、X-射线粉末衍射法(PXRD)以及单晶X-射线衍射法进行了结构表征和确定。SSA1·INZ1药物盐与其水合盐SSA1·INZ1·H2O可以可逆转化。通过Hirshfeld表面能分析进一步了解SSA1·INZ1·H2O和SSA1·INZ1分子间的相互作用。2D指纹图谱显示,二者的主要分子间作用是H···H作用和O···H作用,在整个分子间作用中占据很大的比例超过60%。2.通过液体辅助研磨和溶液结晶方法筛选得到两个盐SSA1·AMD1和SSA1·LAM1,通过红外光谱法(FTIR)、X-射线粉末衍射法(PXRD)以及对单晶X-射线衍射法进行了结构表征和确定。将等量的SSA1·LAM1放置在球磨机内分别以相同的频率(30 HZ)研磨不同时间,SEM电镜显示随着球磨时间的增加颗粒的微观形貌发生改变,但X-射线粉末衍射结果显示药物盐SSA1·LAM1能够很好的维持自身的稳定性,并没有发生相变或者非晶态。用Varian Cary Eclipse荧光分光光度计在室温下测得SSA1·LAM1,当研磨时间增加到12h时,光致发光强度最强且高于拉米夫定本身。
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