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目的:本研究采用高表达人类Tau基因突变的APP/PS1/Tau三转基因痴呆（Three transgene Alzheimer’s disease,3×Tg-AD）小鼠为研究对象,观察二苯乙烯苷（Stilbene Glucoside,TSG）对3×Tg-AD小鼠Tau蛋白磷酸化及相关蛋白激酶、蛋白磷酸酶及蛋白激酶调控因子表达的影响,探讨TSG对3×Tg-AD小鼠Tau蛋白磷酸化调控的影响及作用机制,为开发阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）早期干预药物提供实验依据。方法:选取8月龄3×Tg-AD雄性小鼠45只,随机分为模型组、阳性对照组、TSG低剂量组、TSG中剂量组、TSG高剂量组,每组9只。另外,选择8月龄C57BL/6J雄性小鼠9只,作为正常对照组。进行灌胃对应药物连续治疗60天。给药结束后采用Morris水迷宫方法检测各组小鼠学习记忆能力;尼氏染色法观察大脑皮层、海马区尼氏小体变化情况;免疫荧光（Immunofluorescence,IF）染色法检测各组小鼠脑组织磷酸化Tau蛋白（Ser404位点）、Tau蛋白分布及表达水平;免疫组织化学（Immunohis tochemical,IHC）染色法检测各组小鼠皮层、海马P39蛋白分布及表达水平;采用实时定量反转录聚合酶链式反应（real time quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction,q RT-PCR）方法检测各组小鼠细胞周期依赖蛋白激酶（Cyclin-Dependent Kinase 5,CDK5）、细胞外调节蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK1/2）、C-Jun氨基末端激（C-Jun N-Terminalkinase,JNK）、钙调神经磷酸酶（Protein phosphortase 2B,PP2B）、蛋白磷酸酶1（Protein Phosphatase 1,PP1）mRNA转录改变;采用蛋白印迹（Western Blotting,WB）法检测各组小鼠脑组织中磷酸化Tau蛋白（Thr205位点）、CDK5、ERK1/2、JNK、PP2B、PP1的蛋白表达水平。结果:（1）TSG对小鼠学习记忆能力的影响:与正常对照组比较,模型组小鼠逃避潜伏期显著延长、原平台象限停留时缩短、穿越平台次数显著减少（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠逃避潜伏期显著缩短、原平台象限停留时间显著延长、穿越平台次数显著增多（P<0.05或P<0.01）;与阳性对照组比较,TSG中、高剂量组小鼠原平台象限停留时间显著延长,穿越平台次数显著增多（P<0.05或P<0.01）;（2）TSG对小鼠尼氏染色的影响:与正常对照组比较,模型组小鼠神经元尼氏小体数量显著减少、着色浅;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠神经元尼氏小体数量显著增加、着色较深;与阳性对照组比较,TSG各剂量组小鼠神经元尼氏小体数量及着色无明显变化;（3）TSG对小鼠Tau蛋白磷酸化的影响:蛋白印迹结果提示:与正常对照组比较,模型组小鼠脑组织磷酸化Tau蛋白（Thr205位点）表达显著增高（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠脑组织磷酸化Tau蛋白（Thr205位点）表达量显著降低（P<0.01）;与阳性对照组比较,TSG中、高剂量组小鼠脑组织磷酸化Tau蛋白（Thr205位点）表达量显著降低（P<0.05或P<0.01）。免疫荧光染色结果提示:与正常对照组比较,模型组小鼠脑组织Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白（Ser404位点）平均光密度值显著增高（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白（Ser404位点）平均光密度值显著降低（P<0.01）;与阳性对照比较,TSG各剂量组小鼠Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白（Ser404位点）平均光密度值无明显统计学差异;（4）TSG对小鼠Tau蛋白激酶的影响:蛋白印迹结果提示:与正常对照组比较,模型组小鼠脑组织CDK5、ERK1/2、JNK蛋白表达显著增高（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠脑组织CDK5、ERK1/2、JNK蛋白表达显著降低（P<0.05或P<0.01）;与阳性对照组比较,TSG高剂量组小鼠脑组织ERK1/2蛋白表达量显著降低（P<0.05）,TSG各剂量组小鼠脑组织JNK蛋白表达量显著降低P<0.01);q RT-PCR结果提示:与正常对照组比较,模型组小鼠脑组织CDK5、ERK1/2、JNK mRNA相对表达量显著增高（P<0.01）;与模型组比较,TSG各剂量组小鼠脑组织CDK5 mRNA相对表达量显著增高（P<0.05或P<0.01）,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠脑组织ERK1/2 mRNA相对表达量显著增高（P<0.05或P<0.01）,TSG高剂量组小鼠脑组织JNK mRNA相对表达量显著增高（P<0.05）;与阳性对照组比较,TSG高剂量组小鼠脑组织CDK5、JNK mRNA相对表达量显著降低（P<0.05）;（5）TSG对小鼠Tau蛋白磷酸酶的影响:蛋白印迹结果提示:与正常对照组比较,模型组小鼠脑组织PP2B、PP1蛋白表达显著降低（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠脑组织PP2B、PP1蛋白表达显著增高（P<0.05或P<0.01）;与阳性对照组比较,TSG中、高剂量组小鼠脑组织PP2B、PP1蛋白表达显著增高（P<0.05或P<0.01）;q RT-PCR结果提示:与正常组比较,模型组小鼠脑组织PP2B、PP1 mRNA的相对表达量显著降低（P<0.01）;与模型组比较,阳性对照组及TSG各剂量组小鼠脑组织PP2B mRNA相对表达量显著增高（P<0.05或P<0.01）,TSG各剂量组小鼠脑组织PP1 mRNA相对表达量显著增高（P<0.05或P<0.01）;与阳性对照组比较,TSG高剂量组小鼠脑组织PP2B、PP1 mRNA相对表达量显著增高（P<0.05或P<0.01）;（6）TSG对小鼠Tau蛋白激酶调控因子的影响:与正常对照组比较,模型组小鼠脑海马、皮层P39平均光密度和阳性神经元细胞总数目明显增多（P<0.01）;与模型组比较,与模型组比较,阳性对照组和TSG各剂量组小鼠海马、皮层P39平均光密度和阳性神经元细胞总数目显著降低（P<0.01或P<0.05）;与阳性对照组比较,TSG高剂量组小鼠脑皮层、海马P39阳性细胞数目显著减少（P<0.05）。结论:TSG能一定程度修复3×Tg-AD小鼠损伤神经元,提高3×Tg-AD小鼠的学习记忆能力。其机制可能是通过下调Tau蛋白相关的蛋白激酶CDK5、ERK1/2、JNK及其调控因子P39,上调相关的蛋白磷酸酶PP2B、PP1,抑制Tau蛋白磷酸化有关。