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第一部分血浆金属水平与2型糖尿病的关联研究目的:探索血浆多种金属水平与糖尿病患病风险和空腹血糖水平的关联。方法:本研究选取2013年东风-同济队列随访人群中新发且未用药的94名糖尿病患者及年龄和性别1:1匹配的94名健康对照,采用流行病学问卷调查和实验室检测收集研究对象的一般人口学特征、生活方式和生化指标等信息,采用电感耦合等离子体质谱（Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS）测定血浆中23种金属的水平。正态分布的连续变量表示为均数（标准差）,非正态分布的连续变量表示为中位数（四分位数间距）,分类变量表示为频数（百分比）,连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验,分类变量采用卡方检验。Spearman等级相关分析探讨研究对象中血浆金属之间的相关性。多因素logistic回归模型探索血浆金属水平与糖尿病患病风险之间的关联。广义线性回归模型分析血浆金属和空腹血糖水平之间的关联。结果:研究发现,血浆金属铝、钛、铜、锌、硒、铷和钡浓度与糖尿病患病风险呈显著正相关（FDR多重校正后均P2;P值4.90×10-10～1.05×10-2),采用Taq Man advanced实时定量PCR验证筛选的miRNAs。t检验或Mann-Whitney U检验比较病例和对照组血浆miRNAs水平的差异,多因素logistic回归模型探索血浆miRNAs与糖尿病患病风险的关联。广义线性回归模型分析血浆miRNAs和空腹血糖水平之间的关联。结果:在筛选的7个miRNAs中,糖尿病患者血浆miR-122-5p和miR-3141相较于健康对照的表达水平明显升高（P=0.001和P=0.020）。校正了糖尿病传统危险因素后,miR-122-5p和miR-3141与糖尿病患病风险呈显著正相关（P<0.05）,对应的OR（95%CI）分别为1.35（1.14,1.61）和1.42（1.08,1.87）。同时,miR-122-5p和miR-3141与空腹血糖也呈显著性正相关（P<0.05）,对应的β（95%CI）值分别为0.05（0.01,0.08）和0.03（0.01,0.05）。未发现其他5个miRNAs水平与糖尿病患病或空腹血糖水平有关。结论:2型糖尿病患者血浆miR-122-5p和miR-3141表达水平显著增加,与糖尿病患病风险和空腹血糖水平均存在显著正向关联。第三部分差异表达miRNAs在血浆金属与糖尿病关联中的中介作用目的:探讨血浆miRNAs在血浆金属水平与糖尿病患病关联中的中介作用。方法:在第一部分发现的与糖尿病有关联的血浆金属（铝、钛、铜、锌、硒、钼、铷和钡）和第二部分及课题组前期发现的差异表达miRNAs（miR-122-5p、miR-3141、miR-193b-3p和miR-26b-3p）的研究基础上,本部分采用广义线性回归模型分析血浆金属水平与血浆miRNAs之间的关联,并采用中介分析探索血浆miRNAs作为中介因子,在血浆金属与糖尿病和空腹血糖两个不同的结局指标中是否存在介导效应以及效应大小。结果:血浆钛、铜和锌水平与血浆miR-122-5p呈正相关（r=0.69,P=0.001;r=0.50,P=0.023;r=0.55,P=0.006）,血浆钛、铜和硒与血浆miR-3141呈正相关（r=0.37,P=0.004;r=0.33,P=0.013;r=0.27,P=0.031）;另外,血浆锌与血浆miR-193b-3p呈正相关（r=0.24,P=0.002）;血浆钛与血浆miR-26b-3p呈负相关（r=-0.21,P=0.019）,而血浆钼和血浆miR-26b-3p呈正相关（r=0.15,P=0.042）。在以是否患糖尿病为结局的中介分析结果显示,miR-122-5p分别介导血浆钛和锌与糖尿病关联的50.8%和54.0%。在以空腹血糖水平为结局的中介分析结果显示,miR-122-5p分别介导血浆钛、铜和锌与空腹血糖关联的16.2%、16.7%和16.5%。miR-193b-3p介导血浆锌与空腹血糖关联的18.4%。结论:血浆钛、铜和锌水平与血浆miR-122-5p表达水平呈正相关,血浆锌水平与血浆miR-193b-3p表达水平呈正相关。血浆钛和锌水平升高增加患糖尿病的风险,且miR-122-5p在二者与糖尿病的关联中介导了部分效应,潜在的具体的生物学机制仍需要研究进一步探索。