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背景随着社会的进步,卫生事业的发展,人民生活水平的提高,人口期望寿命在不断增加,我国逐步进入老龄化社会,心血管疾病也跃居疾病谱第一位,成为中国居民死亡的主要原因和影响伤残调整寿命年的主要因素,血脂的升高及异常是导致心血管疾病发生的重要危险因素。总胆固醇是血脂的关键指标之一,其与人体的营养状况、代谢水平、疾病的发生发展、衰老等关系密切。总胆固醇除了是心血管疾病的危险因素外,还与阿尔茨海默病、癌症、自杀等多种疾病和危险行为的发生与发展有关。因此研究人群总胆固醇异常的影响因素具有重要的意义。目前普遍认为总胆固醇水平受环境、基因及两者的交互作用影响,因此不同人群的总胆固醇水平可能受不同危险因素的影响。在基因方面,有学者认为,至今已发现的遗传变异对总胆固醇水平的影响仅为18.8%,而估计遗传变异的影响应为51%左右,提示还有很多未知的遗传因素有待发现。此外,既往国内外大多数血脂研究的样本都来源于城市或农村全年龄段人群,很少有专门针对农村老年人群并涉及遗传因素和基因-环境交互作用的研究,而其中关于广西农村老年人的研究则更少,亟待进一步探索。本研究拟对广西河池市东兰县农村老年人群总胆固醇异常的现况和影响因素进行分析,采用全基因组关联研究筛选影响总胆固醇水平的遗传变异,并在广西桂林市恭城县农村人群中验证,探讨这些单核苷酸多态性位点与恭城县人群总胆固醇的关联。旨在通过本研究了解当地人群总胆固醇异常现状,并为探索广西农村人群总胆固醇异常的环境、遗传因素提供新的线索,为揭示胆固醇水平的调控机制提供依据。第一部分广西某县农村老年人总胆固醇水平现况及影响因素的研究目的:了解广西某县农村老年人总胆固醇（TC）水平的现况及影响因素,为该人群预防TC异常提供科学依据。方法:采用整群抽样的方法抽取广西东兰县内三个镇60岁及以上常住老年人作为研究对象,通过问卷调查、体格检查、血液生化检测获得该人群的基线资料,使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。结果:1.研究对象基本情况:本次研究共调查4230位60岁及以上老年人,其中男性1681（39.74%）人,女性2549（60.26%）人。TC水平正常组和异常组的人数分别为1898（44.86%）人和2332（55.13%）人。2.TC正常组和异常组间生活习惯和一般健康情况的比较:吸烟、饮酒、每餐主食、自我感觉身体情况、体质指数（BMI）、腰臀比（WHR）、高血压在TC正常组和异常组间比较差异具有统计学意义。家庭常住人口吸烟、每天吃饭顿数、烹饪方式等在两组间的比较差异无统计学意义。3.TC正常和异常组间血液分析相关指标的比较:总人群TC水平为5.42±1.10 mmol/L,其中正常组为4.48±0.54 mmol/L,异常组为6.17±0.81 mmol/L。TC异常组的TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三脂（TG）、谷丙转氨酶水平高于正常组,差异具有统计学意义。TC异常组的总胆红素水平低于正常组,差异具有统计学意义。肌酐、尿酸、空腹血糖、谷草转氨酶4个指标在两组间的比较,差异无统计学意义。4.影响TC水平异常的多因素分析:性别、年龄、每餐主食、BMI、WHR、总胆红素水平可能是TC水平异常的影响因素。其中性别为女性、BMI≥24 kg/m2、腹型肥胖可能是危险因素,OR（95%CI）分别为1.405（1.232~1.602）、1.369（1.172~1.599）和1.221（1.067~1.397）;较大的年龄、每餐主食为粗粮、较高的总胆红素水平可能是保护因素,差异具有统计学意义。结论:与其他老年人群相比,该县老年人TC异常率较高,TC异常可能与性别、年龄、每餐主食、BMI、WHR、总胆红素等因素有关。该人群应注意避免肥胖,尤其是女性和60~69岁的人群更应注重TC水平的控制。第二部分广西某县农村老年人总胆固醇水平相关基因和SNP位点的筛选目的:通过广西某县农村老年人TC的全基因组关联研究（GWAS）,筛选影响该人群TC水平的基因和SNP位点,进一步探索影响TC水平的遗传因素。方法:抽取广西某县农村老年人作为研究对象,使用Illumina Infinium Global Screening Array芯片进行基因分型,经过质控和全基因组填充后,使用PLINK 1.90软件进行全基因组关联分析,以P0.05）,最小等位基因频率均大于5%,分型成功率均大于95%。3.等位基因和基因型频率:在恭城县人群中,NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473等位基因的频率分布,在正常组和异常组中差异具有统计学意义。DISP2rs12911691、NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473各基因型的分布,在正常组和异常组中的差异具有统计学意义。4.SNP各基因型与TC异常的关联分析:在恭城县人群中,NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473的共显性、显性和隐性模型对TC异常有保护作用。携带APOE rs72654473 AA基因型TC异常风险最小,与携带CC基因型的人群相比,OR（95%CI）为0.254（0.112~0.576）。DISP2 rs12911691的隐性模型与TC异常风险增加有关。5.SNP各基因型与TC水平的关联分析:在恭城县人群中,DISP2 rs1898883、DISP2 rs12911691、NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473与TC水平有关。6.GWAS和重复验证两阶段合并分析:Linc02274 rs12100961、DISP2rs1898883、DISP2 rs12911691、NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473与TC异常的发生或TC水平有关。7.基因-基因、基因-环境交互分析:在恭城县人群中,基因-基因交互下,NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473交互的拮抗作用最强,基因-环境交互下APOE rs72654473、年龄≥60岁交互的拮抗作用最强。当NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473突变时,除与CYP19A1 rs10459592 TT基因型交互时TC异常风险无改变外,与其他基因交互作用主要表现为降低TC异常风险。NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473突变时与环境因素交互作用主要表现为使TC异常风险降低,而BMI≥24 kg/m2和年龄≥60岁主要表现为使TC异常风险增加。当NECTIN2rs7254892、APOE rs72654473突变与BMI≥24 kg/m2、年龄≥60岁、吸烟交互时,NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473突变的保护作用变得不显著。8.双荧光素酶实验结果:当CYP19A1 rs10459592为G等位基因时,与T等位基因相比,双荧光素酶报告基因活性上调58.67%,差异具有统计学意义。结论:本研究通过两阶段合并分析发现Linc02274 rs12100961、DISP2rs12911691、NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473可能与TC异常存在关联。DISP2 rs12911691、NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473可能与恭城县人群TC异常有关。在恭城县人群中,基因-基因、基因-环境不同的交互作用对TC异常的风险可能产生不同影响,NECTIN2 rs7254892、APOE rs72654473与其他因素的交互作用主要与TC异常的风险降低有关,BMI≥24 kg/m2、年龄≥60岁主要与TC异常风险增加有关。