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化疗、放疗及手术等传统肿瘤治疗手段由于种种缺陷,已不能满足临床需要。近年来光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)、光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)及免疫疗法(Immunotherapy)等迅速发展,尤其是基于这些方法的联合治疗已成为肿瘤治疗研究的热点。本论文从凋亡酶(Caspase enzyme)入手,基于肿瘤微环境,研究设计了caspase-3酶响应的纳米载药系统,主要研究内容及取得成果如下:1.Caspase-3酶响应的嵌合肽用于化疗/光动力联合治疗本文设计了基于肿瘤微环境中的caspase-3酶响应的嵌合肽,用于降低系统毒性的化疗/光动力联合治疗。固相合成法合成了两端具有阿霉素(doxorubicin,DOX)和光敏剂脱镁叶绿酸盐-a(pheophorbide-a,pha)的嵌合肽序列。体外的实验表明,阿霉素只有在和caspase-3酶孵育时才能被释放,嵌合肽胶束经光照后处理的细胞毒性达到了25%,与对照组有较为明显的差异。共聚焦实验和流式细胞分析结果显示实验组的嵌合肽具有最高程度的细胞凋亡比例,实验组的流式分析结果显示高达61%的晚期凋亡和20%的早期凋亡。活体治疗实验表明了该嵌合肽具有优异的联合治疗效果,血常规和生化指标也证明该嵌合肽具有很低的系统毒性。这种caspase-3酶响应的纳米载药体系对于以化疗为基础的联合治疗在肿瘤治疗方面具有很大的潜力。2.Caspase-3酶响应的嵌合肽用于光动力/光热联合治疗和光声成像常规的光动力和光热联合治疗多是光敏剂和光热材料的组合,或加上成像分子,装载在纳米颗粒中,完成治疗和成像。本文利用合成的嵌合肽在p H 7.4和p H 6.5条件下的聚集程度不同,增强了纳米材料在肿瘤细胞中的内吞。透射电镜,紫外,荧光和流式荧光分析均证明了该嵌合肽纳米材料在细胞内的富集增加。共聚焦荧光实验和体外光热实验证明该嵌合肽在caspase-3酶切后pha聚集,实现光动力治疗到光热治疗的转变,小动物光声成像实验显示肿瘤模型具有很好的光声效果。这种利用嵌合肽在肿瘤微酸性的差异下实现增强细胞内吞的方式,以及根据光敏剂修饰前后亲疏水性的差异,实现了光动力治疗和光热治疗的转变。具有光热性质状态下的光敏剂同时具有光声成像的效果,实现了肿瘤治疗的可视化。这种集多种治疗和成像功能于一体的诊疗策略,为肿瘤的诊疗一体化提供了新的思路。