近年来,随着化学、纳米技术、制药技术、生物医药技术及成像技术等方面的飞速发展,科研工作者开发出了一系列新型的前药药物输送体系。相比传统化疗直接使用原药的方式,前药的使用能够更有效地减弱对正常组织的损伤,提高治疗效果。其中,将癌变组织特异性与荧光成像相结合的诊断治疗型前药输送系统受到越来越多的关注,它不仅能够对癌细胞内部特殊环境或特定外部刺激进行响应,还可在将药物释放的过程中,实现细胞荧光成像,从而监测或跟踪药物的释放进程。本论文设计了基于羧酸酯酶刺激响应的苯丁酸氮芥诊断治疗型前药,它由三个部分组成:作为检测荧光团和可断裂中间体的2-羟基香豆素;抗癌药物苯丁酸氮芥;通过电子转移效应(ICT)淬灭荧光以及对羧酸酯酶响应的酯基基团。为进一步减弱毒副作用,延长前药的循环时间,增加肿瘤组织中药物的积累,提高疗效,我们利用两亲性聚合物——含聚乙二醇的磷脂将前药进行纳米化制备,形成了前药脂质体药物输送系统。该系统进入细胞后脂质体破裂,释放出前药小分子,前药与细胞质中的羧酸酯酶作用脱去乙酰基,同时发生分子内1,6-消除反应,有效释放出原药苯丁酸氮芥和荧光团2-羟基香豆素,这一过程中ICT效应发生变化,荧光恢复;通过荧光变化过程,可检测和监控药物释放进程,起到了诊断与治疗的双作用。本论文主要工作内容及获得主要结果包括:我们通过核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱对所合成的中间体及目标化合物进行了结构表征,确认了其正确性。利用两亲性聚合物的特性,将合成的前药包载进了脂质体,并观测了脂质体的形态及分布:得到脂质体粒子呈球形,粒径在100 nm左右,分布均一。合成对照样验证了该药物输送系统的作用机理。通过一系列测试(紫外、荧光、HPLC、HR-Mass)考察了药物释放行为、前药的稳定性、特异性。实验表明:该药物输送系统对羧酸酯酶有着优异的选择性响应,不受其他生物物质的干扰。通过HPLC、HR-Mass进一步确认了释放出原药苯丁酸氮芥和荧光团2-羟基香豆素。体系荧光强度变化可用于监控药物的释放进程,在酶浓度不高的情形下,有对羧酸酯酶作出定量检测的潜力。同时该前药对pH稳定,药物释放不受pH影响。此外,通过利用HeLa细胞进行一系列的细胞实验证明,脂质体前药纳米体系能够很好被细胞摄取,进入细胞后释放出苯丁酸氮芥,同时荧光信号增强;细胞毒性实验及细胞凋亡实验均表明该药物输送系统对HeLa细胞的增殖有很好的抑制作用。综上所述,我们设计合成的羧酸酯酶刺激响应的苯丁酸氮芥诊断治疗型药物输送系统能够实时可视化追踪药物的释放,同时对癌细胞有较高的选择性,有效降低对正常组织的毒副作用并提高治疗效果,有望为诊断治疗型前药系统的设计与应用研究提供新的思路。