【摘 要】
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心肌肥厚是心脏对压力、容量超负荷等应激反应,是由多种神经体液因素介导,体内多种细胞信号传导途径及基因表达参与调节的复杂病理生理过程。病理性肥大表现出经常与心律失常
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心肌肥厚是心脏对压力、容量超负荷等应激反应,是由多种神经体液因素介导,体内多种细胞信号传导途径及基因表达参与调节的复杂病理生理过程。病理性肥大表现出经常与心律失常相关的收缩性降低,最终导致心力衰竭和猝死。心脏功能障碍反映了病理性心脏肥大的不同发病机制。胞内肥大信号分子机制至今不是十分清楚。本论文研究与病理性心肌肥大相关的两个基因Popeye结构域的1(Pop1)和p63Rho GEF(Geft)在病理性肥大中的相互关系。本研究室前期已分别研究了Pop1和Geft在病理性心肌肥大中的作用。Pop1是一种编码在横纹肌中大量表达在质膜定位的c AMP结合蛋白。在动物模型中,Pop1是心脏和骨骼肌的结构和功能的重要调节剂。Geft也称为ARHGEF25,属于Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)家族,是一种膜锚定蛋白,其在可兴奋组织如脑,心脏和肌肉中高度表达。Geft敲除小鼠心脏表现正常,但在ISO等肥大刺激下Geft敲除的小鼠更易得病理性心肌肥厚,说明Geft是一种内源性的心肌肥厚抑制因子。本研究构建了Pop1过表达Geft的条件敲除小鼠,在异丙肾上腺素(ISO)刺激下构建病理性心肌肥大小鼠模型。通过注射生理盐水(Sham)和ISO两组刺激后取心脏组织,心重体重比值(HW/BW)和心重胫骨长比值(HW/TL)分析,发现ISO组中只有Pop1转基因小鼠(TG)抑制病理性心肌肥厚,而在心脏中特异性剔除Geft的背景下,Pop1过表达转基因小鼠(TG+KO)却丧失了对病理性刺激诱发心肌肥厚的抑制,与Geft基因敲除小鼠一样,表现为过度的心肌肥厚。提取组织蛋白进行Western blot结果表明,P-AKT,P-P38,P-ERK等在肥大刺激下明显上调,在Pop1转基因小鼠中其活性受到抑制,同样这种抑制能够被Geft敲除所逆转,表现为Geft单独敲除下的过度活化。这提示Geft介导了Pop1对心肌肥厚的抑制及其相关信号通路的调控。为了进一步验证Pop1和Geft在病理性肥大中的相互关系。我们利用肥大标志性基因荧光报告系统NFAT-LUC与ANF-LUC,在H9C2大鼠心肌细胞系,评价二者的协同作用。发现Pop1和Geft能协同抑制二者的荧光报告活性。且这一协同作用能特异性的被Cdc42抑制剂所消除。这些结果提示,Pop1与Geft通过CDC42协同抑制肥大相关的信号,抵制病理性心肌肥厚的发生。
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