长效缓释微球制剂虽然问世多年,若干产品已经上市,至今仍然生产工艺复杂、灭菌困难、质量控制困难重重。乳化液中相分离法、溶剂蒸发法、低温沉淀法和喷雾干燥法制得的都难以得到均一性很高的微球(需要过筛得到合格的微球),水溶性药物包封率低,蛋白药物暴露于水油或水气界面张力而变性等缺陷。由于这些技术挑战,蛋白药物的长效缓释微球制剂经39年研究至今无一成功的产品上市。本研究针对微球这一长效缓释注射剂制备的种种困难,在所在实验室发明的膜乳化沉降法制备工艺的基础上,进一步开发了简化单元操作,同时实现粒径均一、蛋白友好、恒定释放、包封率>90%、环保安全的“无菌微球制备机”。这一既可用于研发,又可用于中试试验水平的机器包括了制备整个微球产品流程所需的一系列功能,包括无菌操作、低温固化、均一制备、回温处理。制冷系统和无菌隔离系、微球转运系统、微球乳化系统、气压控制系统、回温清洗系统等组成了设备功能区域。在使用该设备进行的比较膜乳化法与传统搅拌法对粒径均一性的影响研究中,得到的结果为:粒径的均一度由传统搅拌法的0.622改善到了膜乳化法的0.282。在微球制备机基本成功的基础上,本课题将这一先进工艺用于艾塞那肽这一需要长期用药的蛋白药物的长效缓释微球的制备,以期利用这一机器特有的表面处理功能和无搅拌包封功能,在克服蛋白变性的同时,解决艾塞那肽微球剂量大、突释严重等特殊难题。我们先将艾塞那肽通过反溶剂法制备艾塞那肽/DMSO溶液,用于缓释微球的制备,并考察其微球形态、包封率和体外释放行为,制备出了释放曲线平滑、小突释(9.7%)、并且能够缓慢释放33天的艾塞那肽微球,同时33天内释放累积率达到了90%以上。