【摘 要】
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目的:IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是免疫介导的原发性肾小球肾炎,是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型,也是年轻人终末期肾脏疾病的主要原因。但其发病机制尚不清楚,越来越多的证据表明,环状RNA（circularRNA,circRNA）可作为竞争性内源性RNA（competing endogenousRNA,ceRNA）与微小RNA（microRNA,miRNA）相互作用,在肾
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目:Intermedin通过保护肾小管周围毛细血管预防急性肾损伤转变为慢性肾脏病的分子机制研究（81970643）；
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目的:IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是免疫介导的原发性肾小球肾炎,是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型,也是年轻人终末期肾脏疾病的主要原因。但其发病机制尚不清楚,越来越多的证据表明,环状RNA（circularRNA,circRNA）可作为竞争性内源性RNA（competing endogenousRNA,ceRNA）与微小RNA（microRNA,miRNA）相互作用,在肾脏病领域研究得到了越来越多的关注,但目前关于IgA肾病中circRNA相关ceRNA的作用尚不清楚。本研究的目的旨在发掘IgA肾病中潜在的circRNA及下游microRNA/mRNA通路,为IgA肾病的遗传学分子机制提供新的研究方向。方法:1.从GEO数据库中下载环状RNA（circRNA）的高通量测序数据GSE154046,使用R语言软件运行edger及limma包对该数据进行差异分析,找出在IgA肾病与正常组之间差异表达的circRNA,并筛选表达差异显著的circRNA,选取差异表达最显著的前三个circRNA分别为“hsa＿circ＿0073237、hsa＿circ＿0007720、hsa＿circ＿0073239”进行后续的分析。2.使用circ Base（circbase.org）得到三个circRNA的相关信息,后使用CSCD数据库制作差异表达circRNA的基本结构图。用Circinteractome数据库及CSCD数据库对以上三个circRNA进行下游microRNA预测,使用perl语言取交集,使用cytoscape软件构建circRNA-miRNA网络图3.选择三个差异表达显著的circRNA中表达最显著的circRNA,即adj.P Value最小多对应的hsa＿circ＿0073237,通过mi RDB、mi RTar Base、Target Scan Human三大数据库预测与hsa＿circ＿0073237存在ceRNA作用的miRNA的下游靶基因,并取交集,得到靶基因预测结果。最后使用Cytoscape软件miRNA-mRNA网络,并将其可视化。4.使用R语言软件运行clusterprolifer模板对靶基因预测结果进行GO与KEGG富集分析。5.使用STRING Version 11.0制作蛋白-蛋白互作网络,同时进行网络核心基因的预测。结果:1.对GEO数据库所得数据集GSE154046进行差异分析后,得到差异表达显著circRNA:总共分析15070个circRNA,发现IgA肾病与正常组织相比,上调的有11622个,下调的为3448个。通过R语言运行edger及limma差异分析包,以条件“|log FC|>1、adj.P.val<0.05”筛选差异表达显著的circRNA,共有26个,其中上调的为14个,下调的为12个。2.下游miRNA预测结果:选择差异表达最显著的前三个circRNA,即hsa＿circ＿0073237、hsa＿circ＿0007720、hsa＿circ＿0073239,通过circ Base数据库得到的序列、染色体位置及结构示意图等信息。Circinteractome数据库及CSCD数据库对以上三个circRNA进行下游microRNA预测得到交集:与hsa＿circ＿0073237存在ceRNA作用的miRNA有48个;与hsa＿circ＿0007720具有ceRNA作用的miRNA有44个;与hsa＿circ＿0073239具有ceRNA作用的miRNA有44个。3.通过使用mi RDB、mi RTar Base、Target Scan Human三大数据库,于电脑终端上运行Perl（v5.28.2版本）取三组数据库的数据交集,得到hsa＿circ＿0073237/miRNA下游的靶基因mRNA预测结果及miRNA-mRNA网络图。4.使用R语言运行clusterprolifer模板对靶基因预测结果进行GO与KEGG富集分析,结果提示hsa＿circ＿0073237-miRNA-mRNA网络参与转录共调节因子活性、DNA结合转录因子结合、转录辅激活蛋白活性、翻译调节因子活性、蛋白激酶调节因子的调控等生物发生过程;参与自噬、HIF-信号通路、Wnt信号通路、Erb B信号通路等通路。5.使用STRING Version 11.0制作蛋白-蛋白互作网络,发现hsa＿circ＿0073237-miRNA-mRNA轴中的靶基因mRNA与mRNA之间多个存在互作关系,以PPI蛋白网络显示结果,对其进行网络核心基因的预测后得出蛋白与蛋白互作节点数目最多的靶基因为MYC。基于上述生物信息学分析,可为IgA肾病发病机制提供潜在的研究新思路。结论:CircRNAs通过ceRNA机制在IgA肾病发生发展机制中具有潜在的介导作用,hsa＿circ＿0073237-miRNA-mRNA在IgA肾病发病中发挥潜在的重要作用。
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