论文部分内容阅读
目的：
通过文献研究、数据挖掘分析及网络药理分析方法总结历代医家诊治热毒证型胸痹心痛之理法方药，以丰富胸痹心痛之热毒病机学说之现代科学内涵，同时指导临床热毒证型冠心病用药。
方法：
通过计算机检索《中华医典》电子书及数字化医古文献平台，与手工检索纸质书籍的方法相结合，收集历代医家诊治热毒证型胸痹心痛经验及遣方用药，按照严格的纳入、排除及分组标准对收集的临床用药信息进行筛选并逐条记录于Excel表中，并进行用名规范化、去重、二维化等数据清洗操作，形成数据挖掘池。导入SPSSStatisitics软件中，运用描述统计分析对药物使用、出现频次，统计药物性味归经功效等信息，初步判断用药潜在规律；根据临床信息将历代临床案例分组，比较热毒证型组与对照组之用药频次、所用药物性味归经功效之差异，揭示热毒证型胸痹心痛用药特点；根据药物使用频次筛选出胸痹心痛常用药物，对常用药物进行聚类分析、关联规则分析，探究药物配伍规律，揭示热毒证型胸痹心痛之核心用药组；进一步对核心药物组成作网络药理学分析，于各大生物信息数据库中下载研究所需药物有效成分、活性成分作用靶点以及疾病靶标信息，根据信息绘制网络结构，揭示热毒证型用药干预冠心病进展的现代药理途径。
结果：
通过查阅，总结自先秦时期至晚晴民国时期历代医家对胸痹心痛热毒病机学说的阐释，检索得临床医案著作共涉及69本，筛选得到胸痹心痛临床案例共181条，所用药物共183味；其中可辨证为热毒病机的共34条，所用药物75味。总体用药各项频次统计结果如下。药性以温药为首；药味以辛味为首；功效排名前三：理气药、化痰止咳平喘药、补虚药；归经排名前五：胃经、肺经、脾经、心经、肝经。系统聚类得到4项潜在病机要素：痰湿、脾虚、气滞血瘀、肺实。对于胸痹心痛热毒证型组，药性以寒药为首；药味以苦味为首；功效排名前三：化痰止咳平喘药、理气药、清热药；归经排名前五：胃经、肺经、脾经、心经、肝经。系统聚类得到6项潜在病机要素：痰湿、脾虚、痰热、气滞血瘀、肺实、郁热。对热毒证型组用药进行关联规则分析，得到强关联药对信息14条。根据节点度值的思想，节选支持度百分比＞15%的药物关联网络得到热毒证型胸痹心痛的核心用药：黄连、半夏、陈皮、茯苓、川楝子、延胡索。根据核心用药，通过TCMSP数据库检索，设定OB≥30%且DL≥0.18，并利用TCMSP数据库中的靶点预测功能获得靶点，整理去重后最终得到得到79个有效成分，对应药物靶点224个，与GeneCards数据库中获取的与冠心病相关得分排名前500的疾病靶标取交集，得到共同作用靶点73个，同时绘制韦恩图及“活性成分-靶点”网
络图，节选度值出排名前4的成分分子槲皮素(quercetin)，柚皮素(naringenin)，川陈皮素(nobiletin)，黄芩素(baicalein)，多具有抗菌抗病毒、抗氧化、解热镇痛抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管、保护神经等调节作用；度值排名前5的靶点：诱导型环加氧酶(PTGS2)、组成型环加氧酶(PTGS1)、钠通道蛋白的5α亚单位(SCN5A)、钾电压门控通道亚家族H成员2(KCNH2)、β2肾上腺素能受体(ADRB2)，参与免疫和炎症反应、细胞代谢、增值、迁移、凋亡、血管生成等多种生物学过程。绘制靶点蛋白互作网络，度值前五为白细胞介素6(IL6)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、表皮生长因子受体(EGFR)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)。使用R语言对共作靶点行GO功能富集分析，涉及机体对营养水平、对氧气水平、对脂多糖的反应的调控，以及干预循环系统中的血管进程、管径的调节等，以上均可为治疗冠心病的关键途径；使用R语言及metascape进行KEGG通路富集分析，经简单聚类后，得到结果得到前20组KEGG聚类，共127条KEGG富集通路，显著性最高的通路为AGE-RAGE信号通路，癌症通路，TNF信号通路等，代表为AGE-RAGE通路，其类别下还包括流体剪切应力和动脉粥样硬化通路，涉及MAPK，NF-κB，PI3K-AKT，Jak-STAT等信号通路。
结论：
1.研究表明，以外感、气滞、食伤、劳逸失节等为病因，以郁热兼化六邪为基本病机，病位在心，多涉及脾胃，病势多延绵，但从毒化可进展迅速，临床多以胸痹心痛为主症，兼发热、烦渴、喘咳等为临床表现，舌红苔黄腻或燥、脉滑数或弦细；2.结合文献及医案统计研究表明，历代医家在热毒证型施治的过程中具有以下特点：以清热为大法，多予芩、连，慎予桂、附等辛温热药，兼顾痰瘀气滞，随症加减解表、祛痰、活血、养阴等药物，并重视肺、脾胃；3.根据药理网络研究，提示对热证的治疗可体现在对炎症反应的抑制，以及对交感神经兴奋的抑制两方面；胸痹心痛热毒病机学说中的气郁化火、湿蕴生热、热聚从毒等观点，或可以AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、与癌症过程相似的炎症因子通路等生化过程予以解释，提示运用现代医学解释中医胸痹心痛传统理论的可能性。
通过文献研究、数据挖掘分析及网络药理分析方法总结历代医家诊治热毒证型胸痹心痛之理法方药，以丰富胸痹心痛之热毒病机学说之现代科学内涵，同时指导临床热毒证型冠心病用药。
方法：
通过计算机检索《中华医典》电子书及数字化医古文献平台，与手工检索纸质书籍的方法相结合，收集历代医家诊治热毒证型胸痹心痛经验及遣方用药，按照严格的纳入、排除及分组标准对收集的临床用药信息进行筛选并逐条记录于Excel表中，并进行用名规范化、去重、二维化等数据清洗操作，形成数据挖掘池。导入SPSSStatisitics软件中，运用描述统计分析对药物使用、出现频次，统计药物性味归经功效等信息，初步判断用药潜在规律；根据临床信息将历代临床案例分组，比较热毒证型组与对照组之用药频次、所用药物性味归经功效之差异，揭示热毒证型胸痹心痛用药特点；根据药物使用频次筛选出胸痹心痛常用药物，对常用药物进行聚类分析、关联规则分析，探究药物配伍规律，揭示热毒证型胸痹心痛之核心用药组；进一步对核心药物组成作网络药理学分析，于各大生物信息数据库中下载研究所需药物有效成分、活性成分作用靶点以及疾病靶标信息，根据信息绘制网络结构，揭示热毒证型用药干预冠心病进展的现代药理途径。
结果：
通过查阅，总结自先秦时期至晚晴民国时期历代医家对胸痹心痛热毒病机学说的阐释，检索得临床医案著作共涉及69本，筛选得到胸痹心痛临床案例共181条，所用药物共183味；其中可辨证为热毒病机的共34条，所用药物75味。总体用药各项频次统计结果如下。药性以温药为首；药味以辛味为首；功效排名前三：理气药、化痰止咳平喘药、补虚药；归经排名前五：胃经、肺经、脾经、心经、肝经。系统聚类得到4项潜在病机要素：痰湿、脾虚、气滞血瘀、肺实。对于胸痹心痛热毒证型组，药性以寒药为首；药味以苦味为首；功效排名前三：化痰止咳平喘药、理气药、清热药；归经排名前五：胃经、肺经、脾经、心经、肝经。系统聚类得到6项潜在病机要素：痰湿、脾虚、痰热、气滞血瘀、肺实、郁热。对热毒证型组用药进行关联规则分析，得到强关联药对信息14条。根据节点度值的思想，节选支持度百分比＞15%的药物关联网络得到热毒证型胸痹心痛的核心用药：黄连、半夏、陈皮、茯苓、川楝子、延胡索。根据核心用药，通过TCMSP数据库检索，设定OB≥30%且DL≥0.18，并利用TCMSP数据库中的靶点预测功能获得靶点，整理去重后最终得到得到79个有效成分，对应药物靶点224个，与GeneCards数据库中获取的与冠心病相关得分排名前500的疾病靶标取交集，得到共同作用靶点73个，同时绘制韦恩图及“活性成分-靶点”网
络图，节选度值出排名前4的成分分子槲皮素(quercetin)，柚皮素(naringenin)，川陈皮素(nobiletin)，黄芩素(baicalein)，多具有抗菌抗病毒、抗氧化、解热镇痛抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管、保护神经等调节作用；度值排名前5的靶点：诱导型环加氧酶(PTGS2)、组成型环加氧酶(PTGS1)、钠通道蛋白的5α亚单位(SCN5A)、钾电压门控通道亚家族H成员2(KCNH2)、β2肾上腺素能受体(ADRB2)，参与免疫和炎症反应、细胞代谢、增值、迁移、凋亡、血管生成等多种生物学过程。绘制靶点蛋白互作网络，度值前五为白细胞介素6(IL6)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、表皮生长因子受体(EGFR)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)。使用R语言对共作靶点行GO功能富集分析，涉及机体对营养水平、对氧气水平、对脂多糖的反应的调控，以及干预循环系统中的血管进程、管径的调节等，以上均可为治疗冠心病的关键途径；使用R语言及metascape进行KEGG通路富集分析，经简单聚类后，得到结果得到前20组KEGG聚类，共127条KEGG富集通路，显著性最高的通路为AGE-RAGE信号通路，癌症通路，TNF信号通路等，代表为AGE-RAGE通路，其类别下还包括流体剪切应力和动脉粥样硬化通路，涉及MAPK，NF-κB，PI3K-AKT，Jak-STAT等信号通路。
结论：
1.研究表明，以外感、气滞、食伤、劳逸失节等为病因，以郁热兼化六邪为基本病机，病位在心，多涉及脾胃，病势多延绵，但从毒化可进展迅速，临床多以胸痹心痛为主症，兼发热、烦渴、喘咳等为临床表现，舌红苔黄腻或燥、脉滑数或弦细；2.结合文献及医案统计研究表明，历代医家在热毒证型施治的过程中具有以下特点：以清热为大法，多予芩、连，慎予桂、附等辛温热药，兼顾痰瘀气滞，随症加减解表、祛痰、活血、养阴等药物，并重视肺、脾胃；3.根据药理网络研究，提示对热证的治疗可体现在对炎症反应的抑制，以及对交感神经兴奋的抑制两方面；胸痹心痛热毒病机学说中的气郁化火、湿蕴生热、热聚从毒等观点，或可以AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、与癌症过程相似的炎症因子通路等生化过程予以解释，提示运用现代医学解释中医胸痹心痛传统理论的可能性。