【摘 要】
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双特异性抗体是一种基于抗体工程技术生产的重组蛋白产品,拥有两个不同的Fab功能区,可以识别相同或不同靶点上的两种不同表位,发挥全新的生物学功能。目前,已有三款双特性抗体上市,超过80个相关项目处于临床阶段;然而,在利用双特异性抗体治疗癌症的研究中,在设计结构、选择靶点、构建生产平台、克服免疫原性和优化药代动力学参数等方面还面临着一系列挑战。本研究利用具有自主知识产权的“BAPTS”技术平台成功构建
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双特异性抗体是一种基于抗体工程技术生产的重组蛋白产品,拥有两个不同的Fab功能区,可以识别相同或不同靶点上的两种不同表位,发挥全新的生物学功能。目前,已有三款双特性抗体上市,超过80个相关项目处于临床阶段;然而,在利用双特异性抗体治疗癌症的研究中,在设计结构、选择靶点、构建生产平台、克服免疫原性和优化药代动力学参数等方面还面临着一系列挑战。本研究利用具有自主知识产权的“BAPTS”技术平台成功构建了CD3×EpCAM和CD3×CD19双特异性抗体。该平台在铰链区对抗体进行非对称拆分,通过分裂式内含肽介导的反式剪接反应形成双特异性抗体。该技术平台避在免了轻链错配问题的同时,促进重链正确装配,可以生产出接近抗体天然结构的IgG1型双特异性抗体。本研究对双特异性抗体CD3×EpCAM进行了初步的药效学研究,采用生物膜层光学干涉技术测定CD3×EpCAM双特异性抗体的对EpCAM抗原的亲和力为4.46×10-8M。在体外生物活性研究中,发现该双特异性抗体可以激活T细胞,并募集其靠近肿瘤细胞,实现对肿瘤细胞的杀伤;该双特异性抗体对SK-OV-3,SW480和OVCAR-3三株细胞发挥杀伤作用的IC50分别为0.248 ng/m L,2.315 ng/m L与1.129ng/m L。在体内生物活性研究中,发现该抗体能够抑制异种移植的肿瘤生长的作用。本研究结果表明CD3×EpCAM双特异性抗体可以作为临床候选药物进一步开发。
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