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肿瘤转移已成为当前临床癌症治疗的主要挑战,占所有癌症死亡的90%以上。尤其是转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer,mTNBC）由于其高复发率、远处转移、预后差,几乎是最致命的乳腺癌亚型。一种理想的肿瘤治疗策略不仅能够切除原发肿瘤,而且还能预防肿瘤复发和远端转移。光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）是近年来发展起来的一种理想的、有效的肿瘤治疗方法,具有非侵入和时空可控的优势,利用光敏剂和氧气在光照射下产生单线态氧来杀死癌细胞。然而,由于实体瘤组织中血管系统的异常增殖,无法形成正常的血液循环,使得实体瘤往往形成一种特殊的缺氧微环境。局部缺氧的肿瘤微环境不仅极大地限制了PDT的疗效,而且还与肿瘤的侵袭性和转移性有关。因此,研发安全有效的肿瘤定向增氧策略,以增氧增效PDT显得尤为重要。本文选取了肿瘤微环境响应产氧的二氧化锰和光催化光合作用产氧的蓝细菌作为供养体,通过肿瘤定向增氧改善肿瘤微环境,增效PDT诱发免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）,激活抗肿瘤免疫应答抑制肿瘤转移复发。采用多模成像技术监控肿瘤增氧情况,探索氧干预肿瘤PDT介导ICD的规律,阐明增氧增效PDT激活抗肿瘤免疫应答的机制。本研究成果不仅提供了有效定点改善肿瘤缺氧微环境的手段,还将为肿瘤免疫PDT治疗（immunogenic PDT,iPDT）提供新策略。一、开发核-壳结构的二氧化锰纳米金笼（AuNC@MnO2,AM）颗粒,用于环境响应性定向增氧增强的iPDT抑制肿瘤生长转移。利用具有优异物化性能的纳米金笼和二氧化锰,通过模板法构筑一种具有核壳结构的肿瘤环境响应性增氧、抗光漂白和近红外光（NIR）吸收的纳米光敏剂-AM纳米颗粒。通过改变反应时间和投料量,对纳米金笼的尺寸、组成和性能进行调控。其中,金笼作为内核,在近红外光触发下发挥PDT和光热疗效;二氧化锰作为壳层,在酸性/富含过氧化氢的肿瘤微环境中降解并释放氧气,从而改善肿瘤缺氧微环境,增强AM纳米颗粒在激光照射下的PDT效应。荧光（FL）/光声（PA）/磁共振（MR）多模态成像证实了AM纳米颗粒在肿瘤部位的有效积累和充分的氧化作用,有效地改善了肿瘤局部缺氧。此外,在小鼠4T1 mTNBC模型中,AM通过氧增强PDT效应不仅能有效地破坏原发肿瘤,还能诱发肿瘤细胞发生ICD增加损伤相关分子模式（DAMPs）分子信号的释放和表面暴露,进而诱导树突状细胞（DC）成熟和效应细胞活化,从而促发有效地抗肿瘤免疫反应抑制肿瘤生长转移。因此,这种氧增强的iPDT纳米系统提供了一种有希望的方法来清除原发肿瘤,同时通过免疫激活的作用来防止肿瘤转移。相关研究成果发表在Biomaterials（2018,177,149）,Acta Biomaterialia（2020,104,188）上,申请中国发明专利一项。二、构建蓝细菌-纳米光敏剂仿生体系（S/HSA/ICG）用于光催化定向增氧增强的iPDT抑制肿瘤生长转移。选用具有肿瘤靶向能力和原位光催化产氧的活蓝细菌（Synechococcus 7942,Syne）作为氧供体,利用分子间二硫键连接组装包载光敏剂的纳米颗粒（HSA/ICG）,通过酰胺键在Syne细胞壁外修饰上具有肿瘤靶向性的HSA/ICG颗粒,形成仿生系统（S/HSA/ICG）。S/HSA/ICG兼具了Syne的光合作用能力和HSA/ICG的治疗作用。具备光能自养能力的Syne在660 nm激光照射下表现出适度的免疫刺激作用和一定的PDT效应。经尾静脉注射荷瘤小鼠,S/HSA/ICG能有效地在肿瘤内蓄积并在激光连续照射下进行光合作用产生氧气,显著地减轻肿瘤缺氧和增加了活性氧（ROS）产生,最终完全消除原发肿瘤。这种光合作用增效的PDT还能有效逆转肿瘤免疫抑制微环境并且有效引发ICD-介导的抗肿瘤免疫反应,在小鼠4T1 mTNBC模型中显示出良好的抑制肿瘤复发和转移的作用。因此,这种活的光催化产氧细菌介导的光合作用增强的iPDT为消除局部和转移性肿瘤提供了一种有希望的方法。相关研究成果发表在Advanced Functional Materials（2020,1910176）上,申请中国发明专利两项。