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目的:重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder,MDD）是一种严重的精神疾病,其病因尚未明确,是由遗传因素与心理-社会环境因素交互作用的的复杂疾病,MDD具有中度遗传性,其遗传度为40%,探索遗传因素在MDD发病机制中的作用对明确疾病的病因具有重要意义。MDD遗传高危人群（Genetic High Risk for Major Depressive Disorder,GHR-MDD）携带有疾病的遗传易感因子,同时纳入遗传高危人群及首次发病的MDD患者的研究有助于寻找出与遗传有关且与疾病本质有关的内在生物学特征,从而帮助进一步理解MDD的发病机制。先前的研究已经发现MDD可能存在以三羧酸循环为核心的能量代谢障碍,进行三羧酸循环的主要亚细胞部位“线粒体”的DNA的异常已在MDD遗传研究中多次被发现,来自基因、转录以及蛋白酶调控等多个生物学维度的数据已经证明以三羧酸循环为核心的能量代谢的紊乱稳定存在于MDD中,且不受其他因素如样本的临床异质性、疾病病程的干扰。目前尚无同时对MDD及GHR-MDD的三羧酸循环进行探索的研究,为了进一步明确三羧酸循环与疾病遗传因素的关系以及在疾病病因中的重要地位,本研究针对首发未用药MDD患者以及GHR-MDD人群三羧酸循环相关代谢物的水平进行分析,为理解能量代谢在MDD发病机制中的重要地位提供科学依据。方法:收集23例首次发作未用药MDD、20例GHR-MDD和50例健康对照者（Healthy Control,HC）,所有受试者年龄均在18-50岁之间。进行人口学资料调查以及临床症状信息的评估包括17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale-17 items,HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）后,所有受试者于入组当日10点～15点之间采集血液样本并离心提取出血浆,经过代谢组提取液进行样本预处理后基于超高效液相色谱质谱联用技术平台（Ultimate 3000 Ultra-High Performance Liquid Chromatograph coupled with Q Exactive Quadrupole-Orbitrap High Resolution Mass Spectrometer,UHPLCMS）对血浆样本中三羧酸循环相关中间代谢物（丙酮酸、柠檬酸、顺乌头酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸）的水平进行定性定量检测。根据采集到的人口学资料、临床量表、血浆代谢物数据应用SPSS 26.0进行统计分析,步骤如下:1、根据收集到的人口学资料和临床量表,应用描述性分析、方差分析、卡方检验方法分析其差异性;2、根据采集到的血浆三羧酸循环相关中间代谢物数据,对三组（首发未用药MDD组、GHR-MDD组和HC组）进行以年龄、性别、身体质量指数（Body Mass Index,BMI）为协变量的协方差分析（Analysis of Covariance,ANCOVA）,对三组间有显著性差异的代谢物水平进行事后两两比较,采用Bonferroni校正,校正检验水准为0.05/3=0.017,即P<0.017有统计学差异;3、分别对首发未用药MDD组、GHR-MDD组在ANCOVA中显示有显著性差异的代谢物水平和HAMD＿17总分、HAMA总分进行Pearson相关分析,计算Pearson相关系数和P值,经FDR校正后P<0.05有统计学意义。结果:1、ANCOVA分析结果显示,首发未用药MDD组、GHR-MDD组、HC三组之间丙酮酸、柠檬酸、顺乌头酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸水平存在显著性差异（P<0.05）,事后两两比较结果显示,首发未用药MDD组丙酮酸、柠檬酸、顺乌头酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸水平均显著低于HC组（P<0.017,Bonferroni校正）,GHR-MDD组丙酮酸、柠檬酸、顺乌头酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸水平均显著低于HC组（P<0.017,Bonferroni校正）,而首发未用药MDD组与GHR-MDD组之间三羧酸循环中间代谢物水平无显著差异（P>0.017,Bonferroni校正）;2、首发未用药MDD组差异代谢物水平与HAMD-17、HAMA临床症状的相关分析结果显示三羧酸循环相关中间代谢物水平与HAMD-17总分、HAMA总分未见显著相关性（P>0.05,FDR校正）。同样的,GHR-MDD组三羧酸循环相关中间代谢物水平与HAMD-17总分、HAMA总分也未见显著相关性（P>0.05,FDR校正）。结论:首发未用药MDD患者以及GHR-MDD人群均呈现三羧酸循环代谢产物水平的一致性降低,以三羧酸循环为核心的能量代谢障碍可能是同时与MDD遗传易感因素以及发病有关的重要分子机制,且三羧酸循环的改变可能反映了疾病的内在特征,与其他因素如疾病的进程或病情的严重程度无关,可能是一种与疾病本质有关的素质性改变,因此,未来从三羧酸循环为核心的能量代谢进一步展开MDD的病因研究是非常有价值的方向。