【摘 要】
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DNA去甲基化在Epstein-Barr virus （EBV）潜伏感染激活到裂解感染过程中起到至关重要的作用。但是,对于细胞如何响应外界刺激应答而起始表观遗传修饰的改变（特别是DNA去甲基化）,到目前为止还不是很清楚。我们的研究发现,Erk/c-Jun信号通路是佛波酯（TPA）诱导EB病毒立即早期基因Zta启动子DNA主动去甲基化所必需的。Erk信号通路特异性抑制剂U0126可以显著抑制TPA诱
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DNA去甲基化在Epstein-Barr virus （EBV）潜伏感染激活到裂解感染过程中起到至关重要的作用。但是,对于细胞如何响应外界刺激应答而起始表观遗传修饰的改变（特别是DNA去甲基化）,到目前为止还不是很清楚。我们的研究发现,Erk/c-Jun信号通路是佛波酯（TPA）诱导EB病毒立即早期基因Zta启动子DNA主动去甲基化所必需的。Erk信号通路特异性抑制剂U0126可以显著抑制TPA诱导的DNA去甲基化。进一步研究发现,c-Jun的磷酸化激活在TPA诱导Zta表达过程中发挥重要作用；敲低c-Jun表达能显著抑制TPA诱导的Zta启动子去甲基化。对于转录因子c-Jun是如何发挥DNA去甲基化功能这一问题,我们进行了深入探索。通过酵母双杂交、GST Pulldown、免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光实验证实c-Jun可以和DNA羟甲基化酶Tet1在细胞核内相互作用；通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验发现,c-Jun招募Tetl到Zta基因启动子上,并且Tetl与启动子的结合依赖于c-Jun。Tet1结合到Zta启动子后通过氧化甲基化胞嘧啶（5mC）成羟甲基化胞嘧啶（5hmC）的方式实现Zta启动子的去甲基化。干扰Tetl的表达会抑制TPA诱导的DNA去甲基化及Zta的表达。总之,TPA激活Erk/c-Jun信号通路,招募Tetl到Zta启动子上,起始DNA去甲基化,促进EBV立早基因Zta的表达,进而诱导EBV裂解早期基因（如BHRF1）、裂解晚期基因（如gp350/220）的表达、病毒复制,最终导致EB病毒的激活。本研究揭示了Erk/c-Jun信号通路和Tet1在调节表观遗传修饰改变中发挥的重要作用,为理解EB病毒潜伏激活的精确分子机制提供了新的认识。
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