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糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是常见的代谢异常性疾病,由于患者长时间表现为高血糖,故易并发视网膜病变、神经病变和肾病等慢性并发症,这些并发症已成为糖尿病患者致死的主要原因。大量研究表明,多元醇代谢通路与多种糖尿病并发症（Diabetic Complication,DC）有关,而醛糖还原酶抑制剂（Aldose Reductase Inhibitors,ARIs）能够有效阻断多元醇代谢途径或减少山梨醇堆积,从而有效治疗和预防糖尿病并发症。中药在我国已有上千年的使用历史,与西药不同,中药能够达到标本兼治、副作用小、综合调理糖尿病患者临床症状等优势,有效治疗糖尿病及其并发症患者。参芪降糖颗粒（Shenqi Jiangtang Granules,SJG）是由11味中药组成的复方制剂,临床效果良好常用于治疗气虚两阴症患者。虽然SJG作为国家四类新药和国家二类中药保护品种,但是因其药效物质不明确,基础研究较少等问题,未被2015版《中国药典》所收录。同时由于其成分极其复杂、靶点多样等特点,现行的SJG质量标准缺乏一定的科学性,因此亟需根据参芪降糖颗粒的特点建立一套更加科学的质量标准。本文在课题组前期实验的基础上,对SJG中的醛糖还原酶抑制剂进行筛选,利用蛛网模型从“配伍、含量、活性、稳定性”多维度辨析SJG中的质量标志物（Quality markers,Q-markers）。为了进一步阐明SJG的作用机理,对其进行药代动力学研究。具体内容如下:（1）筛选参芪降糖颗粒中的醛糖还原酶抑制剂:从兔子晶状体中提取醛糖还原酶（Aldose reductase,AR）,以NADPH为辅酶、DL-甘油醛为底物建立反应体系,使用酶标仪在340 nm波长下测定酶浓度和酶活力。优化反应体系中的NADPH浓度和酶浓度,确定最佳实验条件。以AR为靶标,利用超滤-质谱联用技术（UF-LC-MS）从SJG中筛选出17个ARIs,并进行体外活性验证,结果显示均有一定的降糖活性。基于超滤质谱的筛选方法为研究中药复杂体系的药效物质提供了新思路。（2）分子对接研究活性成分与AR的相互作用:基于筛选得到的17个ARIs,利用Discovery Studio的Libdock实现各活性小分子与AR靶蛋白的分子对接,分析各受体-配体之间的相互作用方式。通过对接分数评价受体-配体的结合程度。结果显示,9个皂苷类化合物的对接分数高于阳性药依帕司他。黄芪甲苷、人参皂苷Rd的对接分数和体外活性抑制率均较好,有潜力发展为新的醛糖还原酶抑制药物。该部分对SJG中活性成分的作用机制研究提供了科学的依据。（3）基于蛛网模型辨析SJG中的质量标志物:在课题组前期对SJG中α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选的基础上,从“配伍、含量、活性、稳定性”四个方面和“配伍维度、含量维度、α-葡萄糖苷酶活性维度、醛糖还原酶活性维度、稳定性维度”五个维度,建立相关的数学模型进行量化评价,再利用蛛网模式对SJG的Q-markers进行多维特征网络的综合辨析。结果显示戈米辛J、人参皂苷Rf、三七皂苷FT1、人参皂苷Rh1、黄芪甲苷和毛蕊异黄酮作为参芪降糖颗粒的Q-markers。该部分内容对制定参芪降糖颗粒的质量标准具有重要参考价值。（4）药代动力学研究SJG活性成分在体内的动态变化:对参芪降糖颗粒在大鼠体内的药代动力学进行研究,采用UPLC-QQQ-MSn技术的母离子和子离子监测模式,对大鼠血浆中的8种微量成分进行药物代谢动力学分析,包括戈米辛D、五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲、五味子醇乙、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、三七皂苷FT1,通过方法学考察,建立了快速、准确和可重复的质谱分析方法,分别计算各化合物的药-时曲线和药动学参数。药代动力学研究进一步探讨了SJG的活性成分在体内的动态变化情况,是阐明SJG药效物质基础的强有力补充。