癌症是严重威胁公众健康的疾病之一,并且危害性与日俱增。根据世界卫生组织发布公告,2012年,癌症是全球死亡的主要原因之一,约820万死于癌症约占全球总死亡人数的13%,至2030年,死于癌症的人数将上升到1310万。因此寻找能治疗癌症的有效方案引起了药物化学家的广泛兴趣。对于发展新型药物改善癌症病人的效果是必要地。因此本论文设计合成新型嘌呤类与N-三甲氧基联二苯甲酰胺类衍生物,并对它们的抗肿瘤活性进行评价。第一部分:具有抗肿瘤活性的新型嘌呤类衍生物设计合成嘌呤是很多重要生物分子的基本环状结构,其衍生物广泛分布于自然界中。此外,嘌呤是一类重要的生命活性物质,参与生物体内的新陈代谢过程、生命过程中的能量转移、核酸合成以及多种生化反应。嘌吟衍生物由于毒性较低,具有结构可变性大,适于结构改造且水溶性好等优点而为肿瘤药物研究者所青眯。目前,嘌呤类衍生物已被用于多个肿瘤相关靶点抑制活性研究,如热休克蛋白(Heat shock proteins,HSPs)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase,HDAC)、酪氨酸激酶(C-Src)、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)、表皮生长因子受体(EGFR)以及微管蛋白等。基于上述研究背景,本文结合嘌呤类微管蛋白抑制剂、多甲氧基苄基嘌呤类HSP90抑制剂的结构特点,基于活性亚结构拼接原理,设计合成一系列6-氯-苄基嘌呤类(88a-h)、9-苄基-N-对甲氧基苯基-N-甲基嘌呤-6-胺类衍生物(88a-f与89a-f)、多甲氧基苯乙酮嘌呤类(90a-c)与多甲氧基苯乙酮茶碱类衍生物,测试化合物对肿瘤细胞增值的抑制活性。并在此基础上测试高活性化合物对肿瘤细胞周期的影响,以及对微管蛋白、细胞周期性蛋白(CDK2)以及热休克蛋白(HSP90-α)的抑制活性。实验结果显示,对于多甲氧基苯乙酮嘌呤,茶碱类衍生物以及9-苄基-6-氯嘌呤类衍生物对肿瘤细胞增值抑制活性较低,均低于阳性对照药5-FU。但是大部分9-苄基-2,6-二氯嘌呤类衍生物(87e-h与99a-b)对三种细胞均显示出良好的抑制活性,均高于阳性对照药5-氟尿嘧啶。在9-苄基-6-氯嘌呤类衍生物基础上用对甲氧基苯胺基团替换氯,导致一些化合物对SY5Y细胞的选择性增强。例如化合物88e、88g、89e与89g对SY5Y细胞显示选择性抑制活性,其GI50分别是0.43 μM、0.26 μM、7.3μM与3.0μM，均高于阳性对照药5-FU(11.9 μM)。其中化合物88e与88g对SY5Y细胞抑制活性是其对胃癌细胞(AGS)抑制活性的165倍与653倍,对K562细胞抑制活性的382倍与738倍。此外,化合物89b对三种细胞均显示良好的抑制活性,其 Gl50 分别是 2.3、3.4 与 0.26μM。进一步构效关系研究显示,嘌呤2位取代基对其抗肿瘤活性有较大的影响。当R1为氯时所对应的嘌呤类衍生物(87e-h与89a-f)的对K562与AGS的抗肿瘤活性均高于R1为氢所对应的嘌呤类衍生物(87a-d与88a-f)。此外,化合物87g与89b对胃癌AGS细胞生长周期影响的实验结果显示化合物87g能将胃癌AGS细胞阻滞在S期,而化合物89b则能将胃癌AGS细胞阻滞在G2/M期。另外,化合物88e、88g与89b虽然对CDK2 与 HSP90-α无抑制活性,但是在10μM浓度下对对微管蛋白聚合具有一定的抑制活性,并且能显著诱导神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞凋亡。第二部分:新型N-三甲氧基联二苯甲酰胺类衍生物设计与合成联二苯类衍生物广泛存在自然界中,并且呈现出广谱的生物活性。至今,众多具有抗肿瘤活性且含有联二苯骨架结构的天然产物与合成药物被发现。此外,许多具有良好抗肿瘤活性的联二苯衍生物中含有三甲氧基苯基基团。鉴于此,本文基于活性亚结构拼接原理,拟在三甲氧基联二苯的侧边引入酰胺侧链,设计合成一系列N-三甲氧基联二苯甲酰胺类衍生物(105a-o),测试了化合物对胃癌AGS细胞的抑制活性,以及对体外微管聚集的作用。实验结果显示,化合物105b、105c、105d以及105m显示出与阳性对照药5-FU相当的抑制活性。化合物105d与1051在10 μM浓度下对微管蛋白的聚合显示出一定的抑制活性。更为重要的是化合物105d与105m均将将胃癌AGS细胞阻滞在G2/M期。综上所述,本文共合成了31个新型嘌呤类衍生物与15个N-三甲基联二苯甲酰胺类衍生物,并评价了其抗肿瘤活性。所有新化合物均经过核磁、质谱以及元素分析的确认,并通过生物评价发现一些具有良好抗肿瘤活性的化合物。这些化合物可以作为先导化合物进行进一步研究。