【摘 要】
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遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+）是以家系为整体做出诊断的癫痫综合征。目前研究表明,GEFS+表现为常染色体显性遗传的特性。迄今为止,虽然有数量不少的GEFS+家系被研究报道,但是在这些被报道的家系中存在基因突变的家系比例不到20%。GEFS+的致病基因及发病机制并未得到阐明。本研究前期对收集到的GEFS
【基金项目】
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广东省科技计划项目（2017A020215052）；
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遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+）是以家系为整体做出诊断的癫痫综合征。目前研究表明,GEFS+表现为常染色体显性遗传的特性。迄今为止,虽然有数量不少的GEFS+家系被研究报道,但是在这些被报道的家系中存在基因突变的家系比例不到20%。GEFS+的致病基因及发病机制并未得到阐明。本研究前期对收集到的GEFS+家系成员进行了致病基因的筛查,在一个家系发现存在着编码钾离子通道β亚基的KCNAB3基因的杂合错义突变c.773A>G（p.H258R）,该基因的位点突变既往在GEFS+家系中未见报道,基因致病性的评估表明突变对蛋白功能的影响为可能致病。我们推测KCNAB3基因可能是中国人群GEFS+的新的致病基因。本研究拟对KCNAB3基因的突变进行细胞功能学的验证,并应用磁共振波谱（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）对GEFS+患儿海马进行功能检测以及应用韦氏智力评估工具对患儿进行智力评估。探讨GEFS+的发病机制并了解GEFS+患儿海马及认知功能是否受影响,为GEFS+的病因、预后等研究提供新的理论依据。研究对象和方法对象:收集2016年01月～2019年12月诊断为GEFS+的家系30个。方法:对KCNAB3基因的杂合错义突变c.773A>G（p.H258R）位点构建慢病毒载体质粒,使用293Ta细胞进行慢病毒包装,将重组慢病毒质粒感染人类胚胎肾细胞293（HEK293）,使用全细胞膜片钳技术进行细胞功能学验证。对30个GEFS+家系先证者患儿进行海马1H-MRS波谱值以及智商检测,与对照组比较。结果1.转染野生型KCNA1重组慢病毒质粒HEK293细胞的钾离子电流是不失活的电流。转染野生型KCNA1+野生型KCNAB3重组慢病毒质粒HEK293细胞的钾离子电流出现失活特性。转染野生型KCNA1+突变型KCNAB3重组慢病毒质粒HEK293细胞的钾离子电流失活特性更明显。2.野生型KCNA1组电流密度为 59.674±45.053 pA/pF（n=12）,野生型 KCNA1+野生型KCNAB3组电流密度为35.485±28.695pA/pF（n=11）,野生型KCNA1+突变型KCNAB3组电流密度为22.607±19.473 pA/pF（n=11）,三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。3.GEFS+患儿与对照组双侧海马NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/（Cho+Cr）数值比较,差异无显著统计学意义。4.GEFS+患儿与对照组智力等级分布比较无显著差异性（P>0.05）。5.GEFS+患儿的言语智商（VIQ）及总智商（FIQ）均低于对照组,存在显著性差异（P<0.05）。操作智商（PIQ）低于对照组,但两者之间无显著性差异（P>0.05）。结论1.KCNAB3基因突变可以加速钾离子通道失活、抑制钾离子电流,提示突变可能提高神经元兴奋性,促进癫痫或惊厥的发作。2.KCNAB3基因可能是中国人群GEFS+新的致病基因。3.本研究中GEFS+患儿的海马MRS改变不明显。4.本研究中GEFS+患儿的言语智商（VIQ）及总智商（FIQ）低于正常儿童,而智力等级分布及操作智商（PIQ）与正常儿童之间无差异。
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