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背景:抑郁症（Depression）作为一种较为普遍神经精神疾病,为个人和社会造成极高的经济负担。在中国的抑郁症流行病学调查中发现,中国农村和城市的抑郁症发病率分别为3.7%和3.4%。海马作为调控情绪、记忆的脑区,也是应对外界应激的重要中枢,在抑郁症的发病过程中起关键作用,被认为是抑郁症研究的重要靶组织。以往研究表明,海马色氨酸代谢途径的紊乱和抑郁行为的产生具有较高相关性。褪黑素（Melatonin,MT）是色氨酸/5-HT主要代谢途径,其中N-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶（N-acetyl-5-hydroxytryptamine-methyltransferase,ASMT）是MT合成的限速酶。ASMT基因与复发性抑郁症相关,在复发性抑郁症患者中观察到血浆MT水平降低和海马组织ASMT基因及蛋白水平下降,可能与编码ASMT基因变异相关。ASMT基因敲除也被前期研究证明可诱发抑郁行为,其分子机制仍需进一步探究。而运动作为一种全身性、多靶点的干预方式,其对抑郁行为改善效应也未清晰。蛋白组学技术作为一种蛋白层面全方位的筛选技术在近年的研究中应用广泛。鉴于运动方式和抑郁行为复杂的生理机制,定量蛋白组学技术可较全面地筛选运动干预ASMT基因敲除抑郁行为靶点和机制。目的:本研究旨在探究ASMT基因敲除小鼠的抑郁行为特征以及游泳运动对抑郁行为的影响效应;利用定量蛋白质组学技术进一步探究小鼠海马脑区的蛋白质组变化,筛选出相关蛋白靶点和信号通路,为抑郁症的研究和诊治提供新的思路和视角。方法:本实验选取C57BL/6背景的ASMT基因敲除雄性小鼠10只,同窝野生对照小鼠9只,八周龄,体重为30g左右。根据随机分组的原则分为:野生安静组（WT,n=5）,野生+运动组（WE,n=4）,ASMT基因敲除安静组（KO,n=4）,ASMT基因敲除+运动组（KE,n=6）。其中KE和WE组进行为期五周的游泳运动干预,KO与WT组正常饲养,不作干预。五周游泳运动干预结束后进行抑郁行为学测试,包括糖水偏好实验（Sucrose preference test,SPT）、强迫游泳实验（Forced swim test,FST）、开场实验（Open field test,OFT）。行为学测试结束后异氟烷麻醉取材。采用TMT同位素标签定量蛋白质组学技术检测海马组织中的蛋白表达情况,并运用生物信息学方法进行差异蛋白筛选和富集通路分析。利用Maxquant软件进行搜库和定量,筛选出与本研究较相关的差异蛋白。差异蛋白筛选标准为P-VALUE<0.05,独特肽段（unique peptide）≥1且FOLD CHANGE1.2。结果:（1）抑郁行为学结果显示,与WT组小鼠相比,在SPT中KO组小鼠糖水消耗显著降低（P<0.05）,在FST中KO组小鼠的不动时间显著升高（P<0.05）、挣扎时间显著降低（P<0.05）;与KO组小鼠相比,KE组小鼠在SPT中的糖水消耗显著升高（P<0.01）,KE组小鼠在FST中的不动时间显著下降（P<0.05）,KE组小鼠在OFT中的探洞次数显著升高（P<0.05）。（2）定量蛋白质组学结果显示,与WT组相比,KO组小鼠海马共有146个蛋白发生显著变化,其中表达上调的有89个,表达下调的有57个;与KO组相比,KE组小鼠共有31个蛋白发生显著变化,其中表达上调的有17个,表达下调的有14个;与WE组相比,KE组共有19个蛋白发生显著变化,其中表达上调的有16个,表达下调的有3个。（3）本研究相关度较高的差异蛋白包括:微管相关蛋白2（Microtubule associated protein-2,MAP2）、囊泡结合膜蛋白2（Vesicle-associated membrane protein 2,VAMP2）、突触蛋白2（Synapsin2,SYN2）、突触融合蛋白2（Syntaxin-2,Stx2）、复合素1（Complexin1,CPLX1）、α突触核蛋白（Alpha-synuclein,SNCA）、突触小体相关蛋白25（Synaptosomal-associated protein 25,SNAP25）、神经调节蛋白生长相关蛋白43（Neuromodulin growth associated protein 43,GAP43）。（4）对差异蛋白进行生物信息学分析发现,差异蛋白功能富集在突触信号通路、突触化学传递的调控、囊泡定位、突触的囊泡调控转运、突触囊泡循环、突触囊泡定位、细胞成分组织或生物发生、神经系统发育、神经发生、神经系统发育的调控、长时程突触增强、SNARE复合体聚集等;利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）Pathway数据库筛选差异蛋白富集的信号通路包括SNARE家族蛋白交互作用通路、突触囊泡循环通路、谷氨酸能突触通路、长时程增强信号通路等。结论:（1）ASMT基因敲除会诱导小鼠产生抑郁的行为学表型,且游泳运动对ASMT基因敲除小鼠的抑郁行为有改善效应。（2）ASMT基因敲除小鼠抑郁行为和海马SNARE家族的VAMP2、SYN2、Stx2等蛋白表达异常相关。这些分子变化可能会影响海马神经元的神经递质传递、突触膜融合等功能,进而通过突触囊泡循环通路、谷氨酸能突触通路、长时程增强等信号通路的紊乱影响海马神经元的突触可塑性和神经发生。（3）游泳运动对ASMT基因敲除小鼠抑郁行为的改善效应和海马的GAP43、SNCA、SNAP25蛋白的表达上调相关,并可能通过突触囊泡循环通路进一步影响海马神经元神经发生、神经元分化、长时程增强等功能。