【摘 要】
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目的骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病,以骨量降低,骨组织微结构破坏,骨骼脆性增加为特点。诸多利用无菌小鼠及抗生素干预的实验研究表明肠道菌群与骨代谢之间关系密切。临床研究发现骨质疏松症的发病过程中存在不同程度的肠道菌群紊乱,由于各项研究显示的结果并不一致,肠菌群对骨量的相关作用及机制仍需进一步研究。本研究首先利用I和II型骨质疏松大鼠模型探索肠道菌群在骨质疏松症发病过程中的变化规律及作用机制;随后将骨
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目的骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病,以骨量降低,骨组织微结构破坏,骨骼脆性增加为特点。诸多利用无菌小鼠及抗生素干预的实验研究表明肠道菌群与骨代谢之间关系密切。临床研究发现骨质疏松症的发病过程中存在不同程度的肠道菌群紊乱,由于各项研究显示的结果并不一致,肠菌群对骨量的相关作用及机制仍需进一步研究。本研究首先利用I和II型骨质疏松大鼠模型探索肠道菌群在骨质疏松症发病过程中的变化规律及作用机制;随后将骨质疏松症肠菌移植给健康青年大鼠,探究肠道菌群对机体骨量的影响与可能的致病菌群及其作用机制,为骨质疏松症的发病机制提供理论基础;再将健康肠菌移植给骨质疏松大鼠,探索肠菌移植方法治疗骨质疏松症的可行性与相关菌群及其作用机制,为骨质疏松症的预防和治疗提供新思路。方法1.采用去势大鼠模型,测定骨量、骨转换因子等生化指标,评估肠道黏膜屏障功能,利用16S rRNA及宏基因测序方法阐明在I型骨质疏松症发病过程中肠道菌群组成结构和功能基因的变化规律。2.采用老年大鼠模型,测定骨组织形态计量学参数,使用16S rRNA及宏基因测序技术对比II型骨质疏松大鼠与健康大鼠肠道菌群组成结构和功能基因差异。3.将骨质疏松大鼠粪便移植给健康青年大鼠,移植前与移植后的12w、24w分别检测移植组和对照组大鼠的骨形态计量学、骨转换指标,评估肠道黏膜屏障功能;并利用16S rRNA测序对比两组大鼠的肠道菌群的结构和功能差异。4.将健康青年大鼠粪便移植给老年骨质疏松大鼠,在移植前与移植后的12w、24w分别检测移植组和对照组大鼠的骨形态计量学、骨转换指标;并利用16S rRNA测序对比两组大鼠的肠道菌群的结构和功能变化。结果1.大鼠去势后肠道黏膜屏障功能减弱,肠道菌群的OTU数目与α多样性显著增加。利用相关性分析及显著性差异分析发现Ruminococcus flavefaciens和Prevotella与去势后骨量减少具有相关性,单糖及核苷酸的合成和代谢相关基因与微生物结构相关基因显著下降。2.骨质疏松症大鼠体内的肠道菌群OTU数目增加,α多样性及F/B值均降低,Helicobacter的丰度与功能变化与老年性骨质疏松症密切相关。双糖和寡糖、革兰氏阴性细胞壁成分、给电子效应基因含量显著降低。3.接受肠菌移植后的大鼠与对照组相比骨量下降,肠道菌群的丰度降低,多样性增加,导致肠道微生态紊乱。Lactobacillus和Clostridium XIVa丰度均显著降低。4.接受健康青年大鼠的肠菌移植24w后,老年骨质疏松大鼠的骨转换速率下降,骨量停止继续流失并保持在移植前水平,肠道菌群的结构和功能有趋向重建稳态的趋势。结论1.大鼠去势前后肠道菌群组成与结构差异显著,肠道通透性增加和Ruminococcus flavefaciens、Prevotella及其相关代谢通路是I型骨质疏松症的重要发病机制。2.老年性骨质疏松症与肠道菌群结构变化密切相关,Helicobacter和Lachnospiraceae可能是主要致病菌群。肠道菌群可以通过代谢途径引起宿主免疫紊乱,参与老年性骨质疏松症的病理过程。3.由增龄引起的骨质疏松症可以通过肠菌移植转移给健康青年大鼠,肠道稳态紊乱是骨质疏松症发生的致病因素。Lactobacillus和Clostridium XIVa是产生这种变化的关键物种。4.肠菌移植可以降低骨转换率,延缓骨量丢失,肠道菌群的结构和功能有趋向重建稳态的趋势。Proteobacteria和Helicobacter是防止骨质疏松症持续恶化的关键因素。
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