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目的胰腺癌是目前预后最差的恶性肿瘤之一,其死亡率和发病率接近0.99：1。尽管近年来外科手术、放疗、化疗方面的进展已在一定程度上提高了胰腺癌患者的生存时间和质量,但过去的25年中,其5年生存率仅从20世纪70年代的3%上升到目前的4%。目前,手术切除仍然是胰腺癌最有效的治疗方法,但是由于胰腺癌起病隐匿,发展快,向周围侵袭转移早,且缺乏早期诊断手段,因而就诊时80%以上患者已属中晚期,失去了根治性手术时机,必须通过非手术治疗来改善生活质量和延长生存期。美国NCCN胰腺癌治疗指南2012年版推荐晚期胰腺癌的治疗主要是吉西他滨和以吉西他滨为主的联合方案,但目前疗效还不能令临床医生满意。通过相关基因的检测,预测化疗药物的疗效及毒副反应,选择合适的药物进行个体化治疗,已经成为提高疗效、提高患者生存质量的合理选择。核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR)是DNA合成通路中的限速酶,有RRM1和RRM2两个亚基。其中RRM1则是吉西他滨作用的主要靶点,对吉西他滨化疗的疗效起到关键作用。近年来多项研究显示RRM1的基因活性、表达水平与肿瘤患者使用吉西他滨的疗效及毒副反应密切相关。本研究旨在从RRM1基因多态性水平,探讨影响中晚期胰腺癌患者对吉西他滨化疗敏感性的因素,以及与化疗毒副反应相关的因素,为胰腺癌患者的个体化治疗提供新的途径和靶点。方法1.样本的纳入及采集采用病例-对照研究方法,以175例2010年1月至2012年12月间就诊于天津医科大学附属肿瘤医院且经病理证实为胰腺导管性腺癌的患者为研究对象。应用流行病学方法采集患者的临床病历资料,出院患者安排专人定期随访。2.目的基因的采集、扩增及测序采集患者清晨空腹静脉血,肝素抗凝,DNA的提取采用Chelex100吸附法。应用聚合酶链反应(PCR)和基因测序技术对各样本的RRM1(-)524T>C、RRM1(-)37C>A、RRM1(-)27C>A以及RRM133A>G位点的基因分型进行鉴定。3.数据统计所有实验数据均采用SPSS17.0软件进行统计分析,计量资料以x±S表示,总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)的单因素分析使用Kaplan-Meier方法进行,各因素水平间比较用Log-rank进行分析,与预后相关的多因素分析使用Cox分析进行检验,以x2检验或Fisher’s精确概率法(当出现期望值<5时)检验不同基因分型与毒副反应之间的差异,以p<0.05为差异有统计学意义。结果研究发现拥有RRM1-(-)524T>C位点CT/CC基因型、RRM133A>G位点AG/GG基因型的进展期胰腺导管性腺癌患者对吉西他滨化疗的敏感性要好于拥有其他基因型的患者,且拥有以上两种基因型的数量越多其敏感性越好。RRM133A>G及RRM1(-)27C>A多态性位点与吉西他滨化疗后严重白细胞减少的发生率有明显的相关性,拥有RRM133AG基因型和/或RRM1(-)27CA基因型预示着吉西他滨化疗后严重白细胞减少的发生率较高。结论RRM1基因多态性与进展期胰腺癌患者使用吉西他滨化疗的疗效及毒副作用密切相关。本研究为胰腺癌的个体化治疗提供新的途径,为胰腺癌患者的预后提供新的指标。