背景目的非小细胞肺癌(NSCLC)是世界范围内发病率以及死亡率高、晚期治疗效果较差的一种恶性肿瘤。近年来,吸烟人数的增加、环境污染日益加重、慢性呼吸系统疾病使得肺癌的发生率较10年前有明显上升。多数恶性肿瘤在初次诊断时已经达到中晚期,并伴有其他脏器转移,其中NSCLC远处转移以脑转移预后相对较差,如不及时进行干预治疗,平均生存时间仅有2-3个月。对于无驱动基因突变、且经过一二线化疗及脑部放疗后的患者,病情再次复发时,靶向治疗效果较差,而传统的化疗药物在中枢系统的药物浓度较低,无法达到相应抗肿瘤效果的药物浓度,多数年龄较大、体质较弱的患者也无法耐受多次脑部放疗所带来的不良反应。因此,这类患者常因临床治疗手段有限,可选择治疗方案的限制,使得多数患者疾病控制不佳,导致病情进展迅速,生存期较短。多西他赛(docetaxel,DOC)是二代紫杉醇类抗肿瘤药物,FDA批准用于一线失败的晚期NSCLC的挽救治疗。不良反应以轻中度的中性粒细胞减少为主;福莫司汀(fotemustine,FTM)与替莫唑胺(temozolomide,TMZ)均可通过血脑屏障,进入中枢神经系统。其中,福莫司汀是亚硝脲类药物,脂溶性较好,能够使肿瘤细胞DNA发生烷基化,降解过程与合成均受到限制,同时也会进一步影响蛋白质的合成与功能。替莫唑胺是一种新型的口服类烷化剂,可高效地透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),中枢神经系统中的药物浓度可达到外周血血药浓度的30%—40%。同时,替莫唑胺的不良反应小,多项临床试验提示该药具有良好的耐受性。因此,随着对可通过血脑屏障药物的研究深入,福莫司汀和替莫唑胺这两种能够通过血脑屏障药物在脑胶质瘤、黑色素瘤脑转移的治疗当中均发挥出了不俗的效果,已经被推荐为一线治疗药物。同时多项临床试验也证实其在实体瘤脑转移当中具有明确的疗效。在此研究基础上,多西他赛予以联合替莫唑胺与福莫司汀,尝试比较这两种药物治疗多次治疗后脑部病灶再次复发的患者的疗效、安全性差异,旨在为无基因突变非小细胞肺癌脑转移患者提供更多临床治疗依据,寻求新的突破。方法回顾性分析2016年3月至2017年2月郑州大学第一附属医院收治的脑部病灶接受过放疗、多线治疗后的复发的非小细胞肺癌脑转移患者55例。纳入标准:(1)由我院病理科高年资病理医师确诊的非小细胞肺癌脑转移患者;(2)无表皮生长因子(EGFR)、间变性大细胞淋巴瘤激酶(ALK)、Braf、Kras等驱动基因突变;(3)脑部有可测量转移灶;(4)至少经过两种以上的化疗方案、脑部病灶经过放疗(全脑放疗或立体定向放疗);(5)ECOG评分≤2分,预估生存期≥3个月;(6)外周血中白细胞≥4.0×10~9/L、中性粒细胞≥1.5×10~9/L、血小板≥100×10~9/L;(7)血生化要求:电解质、肾功能、肝功能正常(血清肌酐≤1.5 mg/dL、肌酐清除率正常、总胆红素≤1.5mg/dL,谷草转氨酶和谷丙转氨酶≤正常值的2.5倍)、心功能正常及凝血时间正常。排除标准:(1)急性冠状动脉综合症(ACS)患者或近3个月发生过急性心肌梗死;(2)正患严重感染或炎症性疾病;(3)严重肝脏、肾脏功能不全的患者;(4)近期受严重外伤、行外科手术福莫司汀方案共34例,为多西他赛+福莫司汀:多西他赛75mg/m~2,d1静脉注射,应用多西他赛前1天、用药日及用药第2天给予地塞米松针10mg,静推,用药日当天输注多西他赛时进行心电监护6h;福莫司汀100mg/m~2,d1、d8静脉滴注,滴注时间大于1小时。替莫唑胺方案共21例,为多西他赛+替莫唑胺:多西他赛用法同福莫司汀组中的一致,替莫唑胺150mg/m~2,于用餐前1h口服,第2至第6天。21天为1个治疗周期。每2周期进行1次影像学检查,评估颅内病灶、颅外病灶,记录不良反应事件,观察近、远期疗效,并予以治疗前后的生活质量评定,治疗结束后每3个月随访记录无进展生存期和总生存期,评价每种化疗方案的生活质量变化情况。组间定性资料比较采用x~2检验。用Kaplan-Meier法进行生存分析,差异检验用Log-rank法(P<0.05为差异有统计学意义)。结果自2016年3月至2017年2月期间,55名患者接受治疗。34例患者接受福莫司汀治疗,21例患者接受替莫唑胺治疗。2组患者基线对比无统计学差异。其中腺癌43例,大细胞癌4例,腺鳞癌8例。34例患者合并有神经症状,肿瘤标志物明显升高的患者有35例。治疗后评估患者的脑内病灶、颅外病灶以及全身疗效,福莫司汀组疾病有效率分别为5.88%、5.88%、2.94%;疾病控制率分别为38.24%、55.88%、47.06%;替莫唑胺组的有效率期分别为9.52%、14.28%、14.28%;疾病控制率47.62%、71.43%、52.38%。两组近期疗效差异对比,无统计学意义,疗效基本相当。远期随访疗效评价显示,福莫司汀组、替莫唑胺组中脑内病灶中位无进展生存期分别为:(5.2+1.726)、(8.6+1.394)个月,中位总生存期分别为:(7.2+1.19)、(9.7+1.463)个月,差异具有统计学意义(P=0.048<0.05)。福莫司汀和替莫唑胺两组全身疗效的中位无进展生存期分别为:(5.4+1.038)、(8.5+0.731)个月,两组对比,差异具有统计学意义。所有不良反应均完整记录其发生时间、不良反应性质、发生程度、持续时间、与用药的相关程度、治疗调整或中断情况、处理方式及结局等。并按照不良反应评价标准CTCAE V3.0分为0-IV度。福莫司汀组以III-IV级血液学毒性为主;替莫唑胺组以I-II骨髓抑制及消化道反应为主,两组方案对患者骨髓抑制的差异具有统计学意义,替莫唑胺耐受性明显优于福莫司汀。经刺激骨髓造血、止吐、保肝、护胃、保护心肌、保护神经等对症支持治疗后均明显好转或控制。生活质量评价当中,替莫唑胺治疗后生活质量评分升高较福莫司汀具有统计学差异,较好的耐受性和较好的远期疗效,使得患者生活质量有较大提升。结论替莫唑胺对比福莫司汀治疗无基因突变、多线治疗后的非小细胞肺癌脑转移患者,有较好的远期疗效,不良反应明显小,提高生活质量。