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目的:从候选基因单核苷酸多态性(SNP)、DNA甲基化和miRNAs来探讨中国汉族人群NAFLD的遗传与表观遗传学特点。方法:以经肝脏穿刺确诊的NAFLD(包含合并CHB的NAFLD)患者及健康对照人群为研究对象,利用目标区域捕获测序(AmpliSeq)及DNA甲基化芯片对外周血白细胞DNA分别进行候选基因(APOC3,PPARGC1A,PNPLA3)的SNPs和甲基化位点检测,利用实时定量PCR检测血清中差异miRNAs,并分析其与疾病的相关性。结果:(1)APOC3新SNP位点rs2070666(T>A)含A等位基因(TA+AA)和PPARGC1A(G>A)rs8192678含A等位基因(GA+AA)显著增加NAFLD的患病风险,并分别与NAFLD患者中重度脂肪变和NASH发生相关。4个连锁的PNPLA3多态性位点rs738409(C>G),rs738408(C>T),rs4813273(G>A)和rs2072906(A>G)及另一新位点rs1010023(T>C)均可增加CHB患者发生NAFLD的风险,而与HBV是否感染无关。4个连锁位点亦增加CHB合并NAFLD患者发生临界/确诊NASH和显著纤维化的风险;而携带rs1010023 TC+CC基因型的患者BMI、TG及FBG水平显著降低。携带PNPLA3 SNPs的CHB合并NAFLD患者HBV-DNA病毒载量降低显著。(2)首次对NAFLD外周血白细胞DNA进行甲基化位点的检测,芯片结果显示共发现863个差异甲基化位点,以低甲基化为主(78.8%)。通路分析显示位于脂肪因子信号通路的ACSL4和CPT1C为差异最为显著的基因;ACSL4和CPT1C甲基化位点cg15536552和cg21604803的低甲基化水平是NAFLD发生的危险因素;同时ACSL4(cg15536552)可增加年龄≤50岁的男性NAFLD患者发生临界/确诊NASH的风险。(3)7种特定的血清miRNAs检测后发现5种miRNAs(miR-122,miR-192,miR-16,miR-21,miR-146b)在NAFLD及合并显著纤维化患者中显著升高;而miR-122,miR-192,miR-16和miR-21在NASH患者中显著表达。miR-122和miR-192与NAFLD患者肝脏病理的严重程度(中重度脂肪变、NASH及显著纤维化)呈正相关。miR-122,miR-192和miR-16,miR-192分别对NASH和显著纤维化患者诊断价值中等。miR-122+miR-192+miR-16+miR-21+miR-146b组合评估可提高对NAFLD患者中显著纤维化的诊断价值。结论:(1)APOC3 rs2070666,PPARGC1A rs8192678,PNPLA3四个连锁的多态性位点(rs738409、rs738408、rs4813273、rs2072906)和rs1010023是中国汉族人群NAFLD发生的易感位点;PNPLA3易感位点对NAFLD的发生发展独立于HBV的感染,并对HBV病毒载量有一定的影响。rs1010023对CHB合并NAFLD患者的糖脂代谢具有一定的改善作用。(2)中国汉族NAFLD患者外周血白细胞DNA以低甲基化改变为主;ACSL4和CPT1C基因甲基化水平的改变可能是NAFLD/NASH发生发展的机制之一。(3)血清miRNAs表达异常与中国汉族人群NAFLD的发生相关,可作为NAFLD/NASH无创诊断的潜在的生物标记物,为无创诊断提供线索;不同miRNAs组合可提高NAFLD患者诊断显著纤维化的价值。