甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate,SFN)是一种多激酶抑制剂,主要用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。甲苯磺酸索拉非尼属于Biopharmaceutics Classification System(BCS)Ⅱ类药物,在水中溶解度极低,导致生物利用度差。通过药物纳米化这一途径可以提高其溶出性能,进而提高其生物利用度。本文采用超重力溶剂-反溶剂沉淀法制备了甲苯磺酸索拉非尼纳米粉体,进而将粉体制成纳米片剂。优化了超重力旋转床(RPB)制备甲苯磺酸索拉非尼纳米粉体的工艺,探究了纳米粉体在拟胃液与拟肠液中的形貌与粒径变化以及晶型变化,考察了纳米粉体的稳定性;进一步研究了甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂配方,对片剂质量和性能进行表征。得到主要结论如下:以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和无水甲醇为混合溶剂(VDMF:V甲醇=1:9)、以水为反溶剂、溶剂/反溶剂体积比1:10、药物浓度20mg/mL、以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为稳定剂(WSFN:WPVP=1:0.1),使用超重力旋转床,得到的甲苯磺酸索拉非尼球形颗粒平均粒径为150 nm。冻干后得到了无定型纳米粉体,其结构相较于原料药未出现变化,平均粒径为250 nm,溶出性能很好,30分钟能够达到80%。甲苯磺酸索拉非尼纳米粉体在进入拟胃液中后由无定型变为结晶型,颗粒团聚导致粒径超过1微米;进入拟肠液后,小颗粒自组装成迷宫状。细胞毒性实验表明,在最佳的给药时间与给药浓度下,纳米粉体的细胞毒性比原料药高133%。在粉体的因素稳定性实验中,高温和强光条件下,颗粒平均粒径稍有变大,达到了 500 nm,但不会影响其溶出性能;而高湿条件会使纳米粉体团聚成为大颗粒,平均粒径增加到10微米以上,并使其溶出降至30分钟仅有15%,所以纳米粉体需尽量在避光、避湿和低温的条件下保存。长期稳定性实验中,粉体在室温放置到270天时,仍然是无定型的小颗粒,其平均粒径在300 nm以下,并且溶出与新鲜制备的纳米粉体相似,在放置到360天时,出现了较为严重的团聚结晶,平均粒径增加到1.4微米,溶出性能有明显下降。以40.9%预胶化淀粉作为稀释剂、10.9%交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-P)作为崩解剂、7.5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为粘结剂、2.7%十二烷基硫酸钠(SDS)作为润湿剂、0.7%硬脂酸镁作为润滑剂,使用粉末直接压片法制备甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。纳米片剂硬度稳定,脆碎度与片重差异均符合中国药典标准;在pH为1的盐酸溶液中,纳米片剂与市售片剂溶出性能相当,而在pH为6.8的缓冲溶液中,纳米片剂相比市售片剂溶出度高20%;在大鼠体内进行的药代动力学研究中,纳米片剂在进入大鼠体内后的血药浓度高于物理混合片剂34.8%,纳米片剂确实通过减小药物粒径增大了其生物利用度;纳米片剂在高温和强光条件下放置三个月,其溶出性能未受到影响,但高湿条件会严重影响纳米片剂的性能,纳米片剂也应避湿保存。