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背景目前,肺癌是世界上引起死亡人数最多的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占肺癌发病的大多数。与肺癌的高死亡率密切相关的是其转移特性。肺癌的转移是一个极其复杂的多种基因调控的多阶段、多步骤过程。其中,上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在恶性肿瘤侵,转移过程中发挥重要作用,是肿瘤侵袭转移的关键步骤。而细胞间的黏附性降低是极其重要的一个步骤。上皮钙粘蛋白(E-cadherin)是介导上皮细胞之间粘附的一种Ca2+依赖性的跨膜蛋白,具有促进上皮细胞间相互粘附、保持组织结构完整性的作用,上皮E-钙粘蛋白(E-cadherin)的表达可抑制肿瘤的转移,其表达下降或缺失可促进肿瘤细胞的转移。有研究证实在肿瘤组织中E-cadherin呈低表达,尤其是存在淋巴结转移或晚期低分化的肺癌组织中E-cadherin的表达量更低。多种转录抑制因子均可介导E-cadherin表达的下调,包括Snail、ZEBl(zinc finger E box binding protein-1,ZEB1)、ZEB2、Slug等。锌指转录因子(zinc finger transcription factor)Slug蛋白是Snail锌指转录因子家族成员,可以通过与E-cadherin启动子区域的E-boxes结合而抑制E-cadherin的表达。Slug的表达增高可导致EMT的发生更容易,因而对非小细胞肺癌患者复发转移的分子机制的研究对于判断预后是非常重要的。锌指E盒结合蛋白1是锌指结构转录因子家族中的重要一员,它是胚胎发育中所必须的转录因子。Christian Wels等人发现在黑色素瘤细胞间质转化过程中,转录因子Slug可以与ZEBl相结合,进而直接激活其转录,且二者可协同抑制E-cadherin的表达,导致肿瘤细胞EMT的发生。国内外研究的证据己表明,ZEB1或直接或间接地抑制了E-cadherin的表达,促进EMT的发生,这将增加多种肿瘤的侵袭以及转移的能力。本研究采用免疫组化SP方法检测了136例肺癌标本及30例肺癌旁组织标本中E-cadherin、ZEB1和Slug蛋白表达情况,旨在探讨三种因子与非小细胞肺癌临床病理因素之间的相关关系,为研究非小细胞肺癌侵袭和转移的分子机制,从而对患者预后的判断提供依据。目的探究Slug蛋白、ZEB1、E-cadherin在非小细胞肺癌组织及癌旁组织中的表达差异,并分析Slug、ZEB1、E-cadherin表达的相关性,研究其与临床病理特征的关系,临床意义及其预后价值。方法本实验收集2011年1月至2013年4月郑州大学第一附属医院手术切除非小细胞肺癌标本136例,所有患者术前均未行放疗和化疗。其中男性102例,女性34例,年龄39至77岁。另取同期手术的癌旁组织30例作对照,其中男性18例,女性12例;年龄40至75岁。肺癌组织标本中,鳞癌60例,腺癌76例;有淋巴结转移者56例,无淋巴结转移者80例;TNM分期I~Ⅱ期102例,Ⅲ~Ⅳ期34例。所有肺癌组织癌旁组织标本均以4%甲醛固定,石蜡包埋,经苏木精-伊红染色病理切片确诊。患者术后分别正规化疗4周期,化疗方案分别为吉西他滨+奥沙利铂、多西他赛+奈达铂、培美曲赛+奈达铂、吉西他滨+奈达铂、多西他赛+顺铂;均未行生物治疗及靶向治疗。采用免疫组化方法检测组织中Slug、ZEB1、E-cadherin的表达。使用SPSS15.0统计软件对所有数据进行统计学分析。结果1.Slug蛋白阳性染色位于细胞核或细胞浆,均染成棕色;ZEB1蛋白阳性染色位于细胞浆和细胞核;E-cadherin蛋白阳性染色位于细胞膜和细胞浆。在非小细胞肺癌组织中Slug、ZEB1和E-cadherin的表达率分别为67.65%(92/136)、54.41%(74/136)和50.00%(68/136),癌旁组织分别为13.4%(4/30)、23.3%(7/30)和90.0%(27/30),三种蛋白在非小细胞肺癌组织及癌旁组织中的表达差异均具有统计学意义(P<0.05)。2.在NSCLC组织中Slug、ZEB1、E-cadherin蛋白的阳性表达与病人的性别、年龄与组织类型无相关性(P值均>0.05);而与癌组织的TNM分期和淋巴结的转移情况相关(P值均<0.05)。3.Slug与ZEB1的表达之间存在正相关(rs=0.251,P=0.039);Slug与E-cadherin的表达之间存在负相关(rs=-0.228,P=0.010);ZEB1与E-cadherin的表达之间存在负相关(rs=-0.267,P=0.021)。4.Slug蛋白阳性表达与阴性表达患者中位无进展生存时间分别为11.0个月及17.0个月,两组的PFS曲线比较差异有统计学意义(χ2=5.217,P=0.022);ZEB1蛋白阳性表达与阴性表达患者中位无进展生存时间分别为11.0个月及16.0个月,两组的PFS曲线比较差异有统计学意义(χ2=6.996,P=0.008);E-cadherin蛋白阳性表达与阴性表达患者中位无进展生存时间分别为16.0个月及10.0个月,两组的PFS曲线比较差异有统计学意义(χ2=8.045,P=0.005)。结论1.在NSCLC患者中,E-cadherin表达减少及Slug和ZEB1表达增强预示着NSCLC患者较易发生淋巴结转移,预后欠佳,提示其可作为判断NSCLC预后的重要指标。2.在NSCLC组织中,Slug与ZEB1的表达呈正相关关系,Slug和ZEB1可能通过协同作用抑制E-cadherin的表达,进而促进EMT的发生。