论文部分内容阅读
树突状细胞(DCs)是一类特殊的天然免疫细胞，在适应性免疫应答的启动中发挥关键的作用。DCs能吞噬和加工多种胞外病原体和胞内病原体来源的抗原，并通过MHC分子将抗原信息提呈给抗原特异性T细胞，从而致敏Na(i)veT细胞，启动抗原特异性的适应性免疫应答应答。DCs刺激T细胞应答的能力受其本身成熟状态的影响，未成熟的DCs一般引起免疫耐受，而识别病原体特定组分后，DCs会发生一系列的表型和功能的改变，成为成熟的DCs。成熟的DCs能引起有效的适应性免疫应答，清除入侵的病原体。BCAP蛋白表达于多种免疫细胞，并发挥不同的调节作用。一方面BCAP对于B细胞的成熟和活化、Th17细胞的分化和CD8T细胞的活化和记忆是不可或缺的;另一方面，BCAP的表达抑制了巨噬细胞和NK细胞的活化。虽然BCAP在DCs中也有较高水平的表达，然而其功能和发挥作用的机制仍不清楚。
为了研究BCAP在DCs中的功能，利用DCs中缺失BCAP的条件敲除鼠模型，研究了BCAP对于DCs抗李斯特菌感染能力的影响，并利用体外骨髓诱导培养的BMDCs和DC2.4细胞系，探究了具体的分子机制。我们的研究发现，BCAP会抑制DCs促进T细胞应答的能力，从而影响小鼠体内抗李斯特菌的适应性免疫应答。进一步的研究发现，BCAP抑制了Toll样受体诱导的DCs成熟时表面共刺激分子的表达和细胞因子的产生，从而抑制了其刺激T细胞应答的能力。分子机制上，BCAP在DCs中通过其磷酸化状态的改变，动态地与MyD88和PI3K的p85α亚基结合，以一种尚未被报道的双向调节模式，同时控制了MyD88依赖的Toll样受体下游PI3K/AKT信号和NF-κB信号的活化和关闭，抑制DCs成熟相关基因的转录表达。
我们的研究首次揭示了BCAP在DCs中的抑制性功能，为更全面地梳理BCAP在不同免疫细胞中的功能提供了新的参考。同时，我们的研究也为更深入地了解DCs的成熟相关的调节机制提供了新的参考，对于研究病理性的DCs过度成熟提供的新的思路。另外，也首次提出了一种全新的双向双通路的信号调节模式，为研究细胞内复杂信号网络的转导机制提供了可供参考的模型。
为了研究BCAP在DCs中的功能，利用DCs中缺失BCAP的条件敲除鼠模型，研究了BCAP对于DCs抗李斯特菌感染能力的影响，并利用体外骨髓诱导培养的BMDCs和DC2.4细胞系，探究了具体的分子机制。我们的研究发现，BCAP会抑制DCs促进T细胞应答的能力，从而影响小鼠体内抗李斯特菌的适应性免疫应答。进一步的研究发现，BCAP抑制了Toll样受体诱导的DCs成熟时表面共刺激分子的表达和细胞因子的产生，从而抑制了其刺激T细胞应答的能力。分子机制上，BCAP在DCs中通过其磷酸化状态的改变，动态地与MyD88和PI3K的p85α亚基结合，以一种尚未被报道的双向调节模式，同时控制了MyD88依赖的Toll样受体下游PI3K/AKT信号和NF-κB信号的活化和关闭，抑制DCs成熟相关基因的转录表达。
我们的研究首次揭示了BCAP在DCs中的抑制性功能，为更全面地梳理BCAP在不同免疫细胞中的功能提供了新的参考。同时，我们的研究也为更深入地了解DCs的成熟相关的调节机制提供了新的参考，对于研究病理性的DCs过度成熟提供的新的思路。另外，也首次提出了一种全新的双向双通路的信号调节模式，为研究细胞内复杂信号网络的转导机制提供了可供参考的模型。