非酒精性脂肪性肝病是一种肝脏中堆积的脂肪大于5%并排除包含酒精等可以对肝脏造成损伤因素的慢性肝脏疾病。根据病程的进展主要分为,单纯性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎是肝硬化,肝坏死,肝癌的重要诱因之一,严重影响人类的健康。既往研究发现,明显升高的肝细胞凋亡水平是促进单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎发展的一个重要因素。其中,转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）的作用尤其受到关注。TGF-β通过磷酸化果蝇母系斩首蛋白3（Drosophila mothers against decapentaplegic protein,Smad3）调控凋亡相关蛋白的表达,促进了肝细胞的凋亡。而转录因子成红细胞病毒E26癌基因同源蛋白1（v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homologue 1,Ets-1）被报道,可以同Smad3蛋白形成转录复合物,调节其转录活性。此外,本课题组前期研究发现,Ets-1的表达与胰岛β细胞的凋亡有着密切关系且在非酒精性脂肪性肝炎病人肝组织中显著上调。因此,研究Ets-1与肝细胞凋亡之间的关系,或许有助于找到一种抑制非酒精性脂肪性肝炎发展的机制。本研究首先明确,在非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠肝脏组织中Ets-1的表达显著升高。进一步的研究发现,在原代培养的小鼠肝细胞中,TGF-β可以计量时间依赖性的上调Ets-1的表达,可能部分介导了 Ets-1在MCD饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠肝组织表达水平的升高。其中的机制是TGF-β通过TGF-β 受体 I（transforming growth factor-β specific receptor,TβRI）磷酸化 Smad2/3,激活后的Smad2/3转移入核并结合到Ets-1的启动子区上,促进Ets-1的转录。此外,在肝细胞的细胞核内,Ets-1能与磷酸化的Smad3（phosphorylated Smad3,p-Smad3）直接结合,抑制其泛素化降解,放大TGF-β/Samd3信号通路,促进Smad3下游蛋白Bcl-2相互作用的细胞死亡介导蛋白（Bcl-2 interacting mediator of cell death,Bim）的表达。因此,肝细胞内过表达Ets-1可以有效增强TGF-β诱导的细胞凋亡,表现为凋亡标志蛋白剪切型的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cleaved cysteine-aspartic proteases 3,cleaved-caspase 3）蛋白水平的的显著升高。动物水平上,给予小鼠尾静脉注射含有Ets-1小发卡RNA（small hair RNA,shRNA）的腺相关病毒能够有效逆转胆碱和蛋氨酸缺乏饮食（methionine and choline-deficient diet,MCD diet）所导致的肝细胞凋亡,从而下调肝损伤,炎症和纤维化水平。综上所述,TGF-β信号通路持续激活并上调Ets-1表达,最终诱导肝细胞的凋亡。而抑制Ets-1能够拮抗TGF-β诱导的非酒精性脂肪性肝炎的发展。因此,深入研究Ets-1在非酒精性脂肪性肝炎中的调控机制能够为非酒精性脂肪性肝炎的防治提供新的思路。