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目的
在中国人群中，综合探究空腹血糖基线水平及变化模式与恶性肿瘤发病风险关联，并在此基础上构建优化的肝癌风险预测模型。研究结果为我国恶性肿瘤的病因学研究提供新证据，为人群健康管理和肝癌风险监测提供可量化工具。
材料与方法
1.针对课题开展依托的开滦队列，开展全面的基线人群社会人口学特征、生活行为方式、个人健康情况和血液检测信息描述;系统计算队列总体及各部位恶性肿瘤发病率。
2.构建基线空腹血糖研究队列，采用Cox比例风险回归模型、限制立方样条曲线(Restricted Cubic Spline，RCS)模型、分段线性回归模型方法，从空腹血糖WHO分类、非线性关联、分段线性剂量反应关系三个层次，系统探索空腹血糖与总体及各部位恶性肿瘤发病风险的关系。
3.构建非糖尿病人群两次体检队列，采用Cox比例风险回归模型，探索短期两时点空腹血糖变化程度(变化百分比)与总体及各部位恶性肿瘤的风险关联。
4.构建非糖尿病人群三次体检队列，采用成组轨迹模型(group-based trajectory modeling，GBTM)绘制空腹血糖变化轨迹，应用Cox比例风险回归模型和竞争风险模型，探索4年空腹血糖变化轨迹与总体及消化系统恶性肿瘤的风险关联。
5.将队列人群随机1∶1分为训练集队列和验证集队列，构架肝癌8年发病风险预测模型。在训练集中独立进行预测因子的筛选和模型的构建，在验证集中采用Hosmer-Lemeshow检验对模型校准度评价，HarrellsC-index对模型的区分度评价。
结果
1.经过四轮问卷调查和健康体检，开滦队列共纳入基线人群138150例，其中男性110612例，女性27538例。平均年龄为51岁，年龄构成以40-69岁人群为主，占总人群的71.96％;社会人口学信息与全国平均水平基本一致，吸烟率和饮酒率低于全国平均水平。队列随访中位时间为8.8年，随访期间累计新发恶性肿瘤4143例，其中男性3378例，女性765例。总人群恶性肿瘤粗发病率为381.16/10万人年，标化发病率为160.91/10万人年，其中男性为155.30/10万人年，女性为170.14/10万人年。队列总人群中发病率前10位的恶性肿瘤分别为肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、食管癌、膀胱癌、淋巴瘤、胰腺癌和脑及神经系统肿瘤。
2.初步探索得出，空腹血糖水平与总体恶性肿瘤发病风险的U型关联，且存在阈值效应，当空腹血糖水平≤4.5mmol/L时，血糖浓度每升高0.56mmol/L，总体恶性肿瘤的发病风险降低11％，而当空腹血糖水平＞4.5mmol/L时，血糖浓度每升高0.56mmol/L，总体恶性肿瘤的发病风险则增加1％。空腹血糖与不同部位恶性肿瘤发病的剂量反应关系有所不同，当空腹血糖水平≤4.5mmol/L时，口腔癌和肺癌的发病风险随血糖浓度的升高而降低;当空腹血糖水平＞4.5mmol/L时，结直肠癌和白血病的发病风险随血糖浓度的升高而增加;肝癌发病风险随血糖水平的升高而增加，但以5.6mmol/L为界值，前后剂量反应关系差别较大(18％vs.3％)。
3.与血糖波动幅度稳定的人群相比，短期空腹血糖水平大幅升高人群(空腹血糖变化百分比≥15％)的总体恶性肿瘤发病风险将会增加15％，结直肠癌、胰腺癌、脑及神经系统肿瘤和女性乳腺癌与此类似。
4.相较于血糖长期处于正常稳定状态的人群，低水平增高和持续高水平血糖状态人群的总体恶性肿瘤及消化系统恶性肿瘤的发病风险较高，且受到BMI水平的效应修饰作用。
5.综合生活行为方式信息、常规血液检测指标、肝炎病毒因子信息，构建了三个肝癌8年发病风险预测模型，分别为:乙肝病毒表面抗原(HepatitisB virus surface antigen，HBsAg)模型、常规模型和全模型。由年龄、性别、HBsAg、吸烟、饮酒、饮茶、血糖合并糖尿病、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)组成的肝癌8年发病风险预测模型，可对人群肝癌发病风险实现有效估计(HarrellsC-index=0.84，95％CI:0.80-0.87)，在无肝硬化人群中应用效果同样良好(HarrellsC-index=0.83，95％CI:0.80-0.87)，常规模型在HBsAg阴性人群中预测效能也较为稳定(HarrellsC-index=0.72，95％CI:0.67-0.77)。
结论
1.开滦队列人群稳定、危险因素暴露信息收集可靠、随访系统完善，可高效完整收集新发恶性肿瘤结局信息，且队列具有四轮问卷调查和实验室检测。可基于开滦队列实现课题后续的一系列研究目标，即空腹血糖基线及变化水平与恶性肿瘤发病风险关联的综合探索。
2.空腹血糖水平与总体恶性肿瘤发病风险的呈U型关联，其剂量反应关系存在阈值效应。
3.血糖水平升高及持续高血糖状态对恶性肿瘤发病风险具有增加作用，并受到BMI的效应修饰作用。
4.由年龄、性别、HBsAg、吸烟、饮酒、饮茶、血糖合并糖尿病、TC、Hs-CRP、ALT组成的肝癌8年发病风险预测模型可对人群肝癌发病风险实现有效估计。
在中国人群中，综合探究空腹血糖基线水平及变化模式与恶性肿瘤发病风险关联，并在此基础上构建优化的肝癌风险预测模型。研究结果为我国恶性肿瘤的病因学研究提供新证据，为人群健康管理和肝癌风险监测提供可量化工具。
材料与方法
1.针对课题开展依托的开滦队列，开展全面的基线人群社会人口学特征、生活行为方式、个人健康情况和血液检测信息描述;系统计算队列总体及各部位恶性肿瘤发病率。
2.构建基线空腹血糖研究队列，采用Cox比例风险回归模型、限制立方样条曲线(Restricted Cubic Spline，RCS)模型、分段线性回归模型方法，从空腹血糖WHO分类、非线性关联、分段线性剂量反应关系三个层次，系统探索空腹血糖与总体及各部位恶性肿瘤发病风险的关系。
3.构建非糖尿病人群两次体检队列，采用Cox比例风险回归模型，探索短期两时点空腹血糖变化程度(变化百分比)与总体及各部位恶性肿瘤的风险关联。
4.构建非糖尿病人群三次体检队列，采用成组轨迹模型(group-based trajectory modeling，GBTM)绘制空腹血糖变化轨迹，应用Cox比例风险回归模型和竞争风险模型，探索4年空腹血糖变化轨迹与总体及消化系统恶性肿瘤的风险关联。
5.将队列人群随机1∶1分为训练集队列和验证集队列，构架肝癌8年发病风险预测模型。在训练集中独立进行预测因子的筛选和模型的构建，在验证集中采用Hosmer-Lemeshow检验对模型校准度评价，HarrellsC-index对模型的区分度评价。
结果
1.经过四轮问卷调查和健康体检，开滦队列共纳入基线人群138150例，其中男性110612例，女性27538例。平均年龄为51岁，年龄构成以40-69岁人群为主，占总人群的71.96％;社会人口学信息与全国平均水平基本一致，吸烟率和饮酒率低于全国平均水平。队列随访中位时间为8.8年，随访期间累计新发恶性肿瘤4143例，其中男性3378例，女性765例。总人群恶性肿瘤粗发病率为381.16/10万人年，标化发病率为160.91/10万人年，其中男性为155.30/10万人年，女性为170.14/10万人年。队列总人群中发病率前10位的恶性肿瘤分别为肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、食管癌、膀胱癌、淋巴瘤、胰腺癌和脑及神经系统肿瘤。
2.初步探索得出，空腹血糖水平与总体恶性肿瘤发病风险的U型关联，且存在阈值效应，当空腹血糖水平≤4.5mmol/L时，血糖浓度每升高0.56mmol/L，总体恶性肿瘤的发病风险降低11％，而当空腹血糖水平＞4.5mmol/L时，血糖浓度每升高0.56mmol/L，总体恶性肿瘤的发病风险则增加1％。空腹血糖与不同部位恶性肿瘤发病的剂量反应关系有所不同，当空腹血糖水平≤4.5mmol/L时，口腔癌和肺癌的发病风险随血糖浓度的升高而降低;当空腹血糖水平＞4.5mmol/L时，结直肠癌和白血病的发病风险随血糖浓度的升高而增加;肝癌发病风险随血糖水平的升高而增加，但以5.6mmol/L为界值，前后剂量反应关系差别较大(18％vs.3％)。
3.与血糖波动幅度稳定的人群相比，短期空腹血糖水平大幅升高人群(空腹血糖变化百分比≥15％)的总体恶性肿瘤发病风险将会增加15％，结直肠癌、胰腺癌、脑及神经系统肿瘤和女性乳腺癌与此类似。
4.相较于血糖长期处于正常稳定状态的人群，低水平增高和持续高水平血糖状态人群的总体恶性肿瘤及消化系统恶性肿瘤的发病风险较高，且受到BMI水平的效应修饰作用。
5.综合生活行为方式信息、常规血液检测指标、肝炎病毒因子信息，构建了三个肝癌8年发病风险预测模型，分别为:乙肝病毒表面抗原(HepatitisB virus surface antigen，HBsAg)模型、常规模型和全模型。由年龄、性别、HBsAg、吸烟、饮酒、饮茶、血糖合并糖尿病、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase，ALT)组成的肝癌8年发病风险预测模型，可对人群肝癌发病风险实现有效估计(HarrellsC-index=0.84，95％CI:0.80-0.87)，在无肝硬化人群中应用效果同样良好(HarrellsC-index=0.83，95％CI:0.80-0.87)，常规模型在HBsAg阴性人群中预测效能也较为稳定(HarrellsC-index=0.72，95％CI:0.67-0.77)。
结论
1.开滦队列人群稳定、危险因素暴露信息收集可靠、随访系统完善，可高效完整收集新发恶性肿瘤结局信息，且队列具有四轮问卷调查和实验室检测。可基于开滦队列实现课题后续的一系列研究目标，即空腹血糖基线及变化水平与恶性肿瘤发病风险关联的综合探索。
2.空腹血糖水平与总体恶性肿瘤发病风险的呈U型关联，其剂量反应关系存在阈值效应。
3.血糖水平升高及持续高血糖状态对恶性肿瘤发病风险具有增加作用，并受到BMI的效应修饰作用。
4.由年龄、性别、HBsAg、吸烟、饮酒、饮茶、血糖合并糖尿病、TC、Hs-CRP、ALT组成的肝癌8年发病风险预测模型可对人群肝癌发病风险实现有效估计。