阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）俗称老年痴呆，是一种常见的中枢神经退行性疾病。流行病学研究表明女性的发病率明显高于男性，推测 AD 的发生可能与女性雌激素水平有关，而 AD 的病因和发病机制非常复杂，临床中常用雌激素替代治疗（ estrogen replacement therapy，ERT），可明显减轻妇女绝经期症状，但长期应用雌激素易产生严重的副反应，使其限制了在临床中的广泛应用。为避免雌激素长期治疗的不良反应，植物雌激素引起了人们的广泛关注，研究发现，植物雌激素来源于天然植物，是一种化学结构与雌激素相似并具有雌激素效能的天然化合物，因此有望成为预防和治疗 AD 的雌激素替代药物。
　　槲皮素（quercetin，Que）作为天然黄酮类植物雌激素，可从多种天然植物、水果及蔬菜中获取，且无明显毒性和不良反应。研究结果发现槲皮素可以通过雌激素受体促进MCF-7和T47D细胞的增殖，提高细胞分裂增殖指数，从而表现出雌激素样活性。我们也证实槲皮素对原代培养的大鼠海马和皮层神经元细胞具有雌激素样保护作用，提高了神经元细胞的存活率。
　　本研究以Aβ25-35诱导PC12细胞损伤建立AD体外模型，探讨槲皮素发挥的神经保护作用及其分子机制。用 Aβ25-35作用 PC12 细胞 24h后分别加入阳性对照药0.1μmol·L-1的17β-E2、50μmol·L-1的Gen和40、60、80μmol·L-1的Que继续孵育24h。MTT法检测雌激素耗竭条件下槲皮素对PC12细胞AD损伤模型活性的影响，AnnexinV-FITC/PI染色流式细胞术检测 Aβ25-35诱导的细胞凋亡，免疫荧光染色检测槲皮素对Aβ25-35损伤PC12细胞雌激素受体两种亚型ERα、ERβ和磷酸化tau蛋白的表达，Western blot检测Aβ25-35损伤PC12细胞中ERα和ERβ， PI3K/Akt/ GSK-3β信号通路相关蛋白p-Akt、total-Akt、p-GSK3β、total-GSK-3β、p-tau（ser396）、p-tau（ser404）、total-tau蛋白表达量的变化。并使用工具药雌激素受体拮抗剂 ICI182,780，PI3K/Akt 的特异性抑制剂LY294002以及GSK3β的抑制剂LiCl探讨槲皮素发挥神经保护作用的分子机制。
　　实验结果显示，20μmol·L-1浓度的Aβ25-35作用PC12细胞24h后能显著降低细胞的存活率（P＜0.01），阳性对照药17β-E2、Gen和Que组与模型对照组相比均能显著增加细胞的存活率（P＜0.05）。流式细胞仪检测结果表明，60μmol·L-1的Que对Aβ25-35诱导PC12细胞早期凋亡率和晚期凋亡率最低。免疫荧光染色和Western blot结果显示，与模型对照组相比，槲皮素组显著提高 ERα 和 p-Akt、p-GSK3β 蛋白表达量（P＜0.01），对于ERβ蛋白表达量虽有增加但无显著性差异（P＞0.05），而p-tau（ser396）和p-tau（ser404）蛋白的表达量均显著降低（P＜0.01）。当雌激素受体受到 ICI182,780 抑制后， PC12 细胞活力及 p-Akt、p-GSK3β 蛋白表达显著降低（ P＜0.001 ），当 PI3K/Akt 信号通路被LY294002抑制后，PC12细胞活力及p-Akt、p-GSK3β蛋白水平显著降低（P＜0.01），当GSK3β的活性被LiCl抑制后，显著上调了p-GSK3β蛋白的表达（P＜0.01），下调了p-tau（ser396）和p-tau（ser404）蛋白的表达（P＜0.01）。
　　槲皮素通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞tau蛋白的过度磷酸化发挥神经保护作用，并且与ERα结合可以介导PI3K/Akt/GSK3β信号通路的激活，进而发挥神经保护效应。