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银屑病是免疫介导的多基因遗传性皮肤病,信号传导与转录激活因子3(STAT3)的过度激活是诱发银屑病的重要因素之一。动物模型是研究银屑病病因、发病机制、治疗方法的一种重要工具,如咪喹莫特(IMQ)和佛波酯(PMA)诱导的小鼠模型。银屑病目前的治疗方法虽然有效,但不能达到长期缓解,因此继续寻找新的安全有效的抗银屑病药物仍是重要课题。槲皮素是广泛存在于水果蔬菜中的黄酮类化合物,具有抗氧化、抗炎等多种生物学活性。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种具有生物活性的溶血磷脂代谢物,调节多种细胞和器官系统的反应和功能。S1P可通过激活其细胞表面受体(S1PR)传递信号。本研究分为三个部分。第一部分,银屑病动物模型的构建与比较:本部分探讨了IMQ和PMA诱导的银屑病小鼠模型,同时尝试了一种用角蛋白17(K17)激活树突状细胞(DC)的新的建模方法,结果显示IMQ和PMA均能引发银屑病样皮损,而用K17激活DC后轻微诱导皮肤增厚,但组织学及表观不明显,需要更进一步优化条件。第二部分,槲皮素调控STAT3信号通路缓解银屑病皮损形成的机制研究:本部分在体外,以IL-6/IL-22作为刺激物处理HaCaT角质形成细胞系,检测STAT3信号通路的激活、银屑病标志蛋白K17的表达情况,考察HaCaT细胞过度增殖和异常分化表型,探讨用槲皮素处理,对这一现象的改善作用。结果发现,槲皮素可以有效抑制Th17细胞相关细胞因子IL-6/IL-22刺激引起的STAT3过度激活,并阻止角质形成细胞的过度增生和异常分化,减少K17的表达水平;同时,在体内IMQ诱导的银屑病小鼠模型实验中也证实,槲皮素的作用可以缓解银屑病的病理症状。第三部分,S1P信号通路对银屑病皮损形成的影响:本部分通过对临床样本的分析、体外实验和体内实验,研究了S1P在调控银屑病皮损形成过程中的作用,结果显示,银屑病人皮损中S1PR3的表达水平显著升高;在体外培养的人皮肤角质形成细胞中,IL-6/IL-22炎症因子在诱导STAT3通路活化的同时,可上调S1PR3的表达水平,使用SiRNA干扰技术减少角质形成细胞中S1PR3基因的表达后发现,阻断S1PR3的表达可显著地抑制STAT3通路的活化,使用S1PR的特异性拮抗剂FTY-720处理细胞后,也起着类似的效果,说明S1PR3参与调控STAT3通路的活化。在体内实验中,FTY-720可显著改善银屑病小鼠的皮损水平,说明在皮肤组织中S1P可通过与受体相互作用调控银屑病皮损形成。