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第一部分:间歇性禁食对肥胖患者胰岛素抵抗及氧化应激指标的影响的系统评价和meta分析目的:评价间歇性禁食对肥胖患者胰岛素抵抗相关指标,如空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及氧化应激指标的影响。方法:计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、SCI、CNKI、VIP和CBM数据库,按照系统评价方法查找间歇性禁食对肥胖患者胰岛素、血糖、胰岛素抵抗指数及氧化指标产物影响治疗肥胖症的所有随机对照试验及非随机对照实验的相关文献,对符合标准的文献进行相应的数据提取和进一步的质量评价,采用stata 12.0软件进行meta分析及系统评价。结果:本文最终共纳入12篇文献,其中包括7篇随机对照实验及5篇非随机对照实验。7篇随机对照实验的质量评价显示,研究质量相对较高,偏倚风险较低。而非随机对照实验采取MINORS条目进行质量评价,为中等质量文献,为病例对照实验或横断面研究。meta分析结果显示:(1)对空腹血糖的影响:与持续性能量限制比较,间歇性禁食并不能降低肥胖者的空腹血糖,较对照组而言对血糖的影响无统计学意义[SMD=0.082,95%CI(-0.05,0.33),p=0.86],也不能降低肥胖患者在间歇性禁食前后的血糖[SMD=0.410,95%CI(0.08,0.74),p=0.467],故对血糖的影响无统计学意义。(2)胰岛素的影响:与对照组相比,间歇性禁食能够降低肥胖患者的空腹胰岛素水平[SMD=1.200,95%CI(0.99,1.42),p<0.01];非随机对照试验meta分析结果显示,虽能一定程度地降低肥胖患者禁食干预后的空腹胰岛素水平,但无统计学意义[SMD=0.400,95%CI(0.05,0.74),p=0.63]。(3)胰岛素抵抗指数:与对照组相比,间歇性禁食能够降低肥胖患者的空腹胰岛素水平[SMD=0.442,95%CI(0.20,0.64),p<0.01];非随机对照试验meta分析结果显示,虽能一定程度地降低肥胖患者间歇性禁食干预后的空腹胰岛素水平,但无统计学差异[SMD=0.601,95%CI(0.185,1.017),p=0.40]。(4)安全性评估:仅有6篇文献描述了不良反应,在整个实验过程中无严重不良事件的出现,仅有1项研究报道出现轻微的头晕及存在饥饿感。结论:与对照组相比,间歇性禁食能够改善患者的空腹胰岛素、改善胰岛素抵抗指数,受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。第二部分:间歇性禁食对高脂诱导的C57BL/6J肥胖小鼠的胰岛素抵抗及氧化应激的影响目的:探讨间歇性禁食对高脂诱导的肥胖小鼠胰岛素抵抗的相关指标及氧化应激产物MDA、SOD及8-OHdG的影响方法:C57BL/6J小鼠50雄性,10只普通饮食喂养作为对照组,40只小鼠进行高脂饲料喂养,干预8周后,将成模的肥胖小鼠随机选取20只分为肥胖组(DIO)组和间歇性禁食干预组(DIO+IF)。此时将高脂饲料换成普通饲料。间歇性禁食组饮食方案为第1天及第2天完全禁食,之后自由饮食5天,然后再禁食2天,之后继续自由禁食5天,如此往复,至4周时停止。每周测小鼠体重、每隔4周测小鼠血糖,间歇性禁食干预4周后,取血,进一步检测血清胰岛素及胰高血糖素、取胰腺组织测MDA、SOD及8-OHdG的表达情况。结果:小鼠在8周时,造模成功。间歇性禁食干预4周后,血清胰岛素分泌下降,而胰高血糖素无明显性改变;而血糖无明显性改变,HOMA-IR明显改善,胰腺组织内氧化应激产物MDA、8-OHdG高于DIO组。结论:肥胖小鼠能够加重机体的氧化应激状态,而间歇性禁食能够改善机体的胰岛素抵抗,改善胰腺组织的氧化应激。第三部分:间歇性禁食对C57BL/6J肥胖小鼠胰岛自噬通路SIRT1/FoxO1的影响目的:探讨间歇性禁食对高脂诱导肥胖小鼠胰岛自噬通路SIRT1/FoxO1的影响方法:取第二部分的胰腺组织进行检测,HE染色观察胰腺组织的病理改变;免疫组化检测Beclin-1及LC-3的表达,Western blotting及qPCR检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3、SIRT1及FoxO1的表达结果:HE染色发现,肥胖小组胰岛内细胞出现细胞萎缩,少数细胞坏死,而间歇性细胞内见细胞变性,未见细胞明显性坏死;免疫组化发现,自噬标志蛋白Beclin-1、LC-3表达主要集中于胰岛,DIO组明显下降,而间歇性禁食组明显升高,Western Blotting及qPCR检测。结果显示,自噬相关蛋白Beclin-1、LC-3在间歇性禁食干预组明显高于肥胖组,而信号通路SIRT1的表达高于DIO组,FoxO1的表达低于DIO组。结论:间歇性禁食可以通过上调SIRT1表达减少FoxO1水平,改善胰岛素抵抗。