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厚朴酚（Magnolol）、和厚朴酚（Honokiol）是我国传统中药厚朴（Mangnolia officinalis）的两种主要活性成分。现有研究表明,这两种天然化合物可以有效抑制多种鱼类病原,如草鱼呼肠孤病毒（Grass Carp Reovirus）、多子小瓜虫（Ichthyophthirius multifiliis）、嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）和寄生性水霉（Saprolegnia）等。由于其化学结构简单,易于人工合成和修饰改造,是进行药物开发的理想先导物。然而在对其结构进行改造和修饰过程中,需要研究结构变化对鱼类毒性的影响。目前,用体外培养的鱼类细胞系进行毒理学研究是常用的方法之一。本研究利用有机化学合成的原理与技术合成厚朴酚衍生物与和厚朴酚衍生物并测定其对黑头软口鲦上皮瘤细胞（EPC细胞）和草鱼卵巢细胞（CO细胞）的毒性,通过比较分子力场分析法（CoMFA）,研究其对鱼类细胞毒性的定量构效关系（QSAR）,揭示化合物结构和毒性之间的量变规律,推测其可能的作用机理,为后续设计合成更加高效低毒的化合物提供依据和理论基础,也为其他水产新药的研发提供参考和借鉴。取得结果如下:1.厚朴酚/和厚朴酚衍生物合成与鉴定以厚朴酚与和厚朴酚为反应底物,通过烷基化、硝化、氢化还原等反应,柱层析分离及波谱学鉴定,得到71个衍生物,包含芳香胺衍生物29个,卤代烃衍生物14个,烷烃衍生物16个,其它类型衍生物12个。2.厚朴酚/和厚朴酚衍生物对鱼类细胞的毒性以EPC细胞和CO细胞为研究对象,通过CCK-8法分别测定71个衍生物对两种细胞的毒性,获得71个化合物对细胞半数致死浓度CC50值。结果发现,随着浓度的升高,多数衍生物对EPC细胞和CO细胞毒性增大。不同取代基对衍生物毒性的影响较大:当羟基邻位（C-3、C-3’/C-5’）位被羟基或硝基取代时,衍生物的毒性明显降低;而羟基位（C-2、C-2’/C-4’）发生取代反应后,多数衍生物会增大毒性,尤其当厚朴酚羟基成环时,毒性会明显增大。3.厚朴酚/和厚朴酚衍生物对鱼类细胞毒性的构效关系研究分别选取29个、9个衍生物作为训练集和测试集,以毒性最大的化合物12（2,13-diallyl-6,7,8,9-tetrahydrodibenzo[b,d][1,6]dioxecine）为模板分子,建立了两种细胞的CoMFA模型。其中EPC细胞CoMFA模型的交叉验证系数q2为0.536,最佳主成分数n为4,相关系数平方r2为0.987,立体场与静电场贡献比分别为84.1%和15.9%;CO细胞CoMFA模型的交叉验证系数q2为0.557,最佳主成分数n为10,相关系数平方r2为0.989,立体场与静电场贡献比分别为87.0%和13.0%。预测值与试验值的拟合图,说明两个模型均具有显著的统计学意义,稳定性较强,预测能力较好。利用偏最小二乘法（PLS）分别对两个模型建立了三维等势图,表明在厚朴酚与和厚朴酚的C-2、C-2’、C-9、C-9’引入大基团会导致毒性增大,在C-2、C-2’引入带负电性的小基团,在烯丙基（C-9、C-9’）引入正电性基团会导致毒性增大。综上所述,在厚朴酚与和厚朴酚的C-2、C-2’位置引入不同大小带负电性的基团,在C-9、C-9’位置引入不同大小带正电性基团会不同程度地提高化合物的毒性。本研究为后续设计合成更加高效低毒的化合物提供了依据和理论基础。